正常人口服葡萄糖刺激胰島素分泌的量明顯大于靜脈給予等量葡萄糖所引起的胰島素釋放，這種現(xiàn)象被命名為“腸促胰素效應(yīng)”。這是由于進(jìn)食刺激了胃腸道，使其分泌腸促胰島激素，包括胰高血糖素樣肽(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽(GIP)。

　　研究顯示，2型糖尿病患者不僅有β細(xì)胞功能喪失，其腸促胰素效應(yīng)也顯著降低，導(dǎo)致GLP-1分泌水平顯著下降，餐后胰島素釋放延遲和減少，進(jìn)而血糖水平增高。目前的研究證實(shí)，GLP-1及其類似物具有促進(jìn)β細(xì)胞增殖、抑制β細(xì)胞凋亡，血糖依賴性的促進(jìn)胰島素分泌，改善β細(xì)胞功能，抑制胰高糖素不恰當(dāng)分泌，降低體重、血壓、三酰甘油以及保護(hù)心血管等作用，有可能延緩糖尿病及并發(fā)癥的進(jìn)展。

　　目前數(shù)據(jù)顯示，相對(duì)長期的實(shí)現(xiàn)血糖控制，是糖尿病治療新的靶點(diǎn)。這類藥物主要包括GLP-1類似物或受體激動(dòng)劑以及DPP-4酶抑制劑。GLP-1類似物或受體激動(dòng)劑與人GLP-1的氨基酸序列部分同源，與GLP-1受體具有高度親和，從而產(chǎn)生與生理性GLP-1類似的藥理作用；DPP-4抑制劑可通過抑制DPP-4酶的活性，減少GLP-1的降解，從而延長內(nèi)源性GLP-1的半衰期。腸促胰激素類藥物現(xiàn)已用于2型糖尿病患者的治療，但在其廣泛應(yīng)用的同時(shí)不良反應(yīng)也逐漸顯現(xiàn)，現(xiàn)歸納如下。

　　【腸促胰素類藥物一般不良反應(yīng)】

　　1.胃腸道反應(yīng)

　　腸促胰素類藥物最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，多為輕、中度，包括惡心、嘔吐、便秘、腹瀉等。胃腸道不良反應(yīng)與劑量有量效關(guān)系，隨著治療的繼續(xù)和時(shí)間的推移，惡心、嘔吐發(fā)生率及其嚴(yán)重程度都隨之下降。艾塞那肽報(bào)道最多的不良反應(yīng)是惡心和嘔吐，然而研究顯示，因胃腸道不良反應(yīng)而導(dǎo)致的艾塞那肽的停藥率一直低且穩(wěn)定。同樣，關(guān)于利拉魯肽報(bào)道最多的不良事件也是胃腸道反應(yīng)。10%～30%的患者出現(xiàn)惡心、腹瀉和嘔吐。1/7的患者出現(xiàn)惡心，但多為暫時(shí)性，通常能在6～12周的時(shí)間內(nèi)下降到低于10%。Sitagliptin耐受性好，很少引起惡心、嘔吐，原因是DPP-4抑制劑所達(dá)到的內(nèi)源性GLP-1的水平在正常生理范圍內(nèi)，不足以引起惡心反應(yīng)。長效GLP-1受體激動(dòng)劑相對(duì)較少出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)或者反應(yīng)輕微。

　　首次使用GLP-1類似物或受體激動(dòng)劑時(shí)，應(yīng)該采取低劑量開始，逐漸增加劑量的用藥方式。對(duì)于使用GLP-1類似物或受體激動(dòng)劑治療的患者，如果惡心、嘔吐已經(jīng)成為治療的困擾，建議暫時(shí)減量，直至耐受性提高。惡心、嘔吐反應(yīng)特別嚴(yán)重者，建議暫緩用藥，或在第一個(gè)月內(nèi)保持低劑量。如患者用的是艾塞那肽，建議餐前使用，并提前告知其不良反應(yīng)，使其做好心理準(zhǔn)備。同時(shí)告知患者應(yīng)用該類藥物所引起的體重下降與其胃腸道不良反應(yīng)無關(guān)。艾塞那肽不推薦在餐后應(yīng)用，即使患者忘記在餐前應(yīng)用，也不應(yīng)該在餐后補(bǔ)上，而是要等到下一餐前再恢復(fù)用藥。

　　2.低血糖反應(yīng)

　　GLP-1對(duì)胰島素的促分泌作用及對(duì)胰高糖素的抑制作用是血糖依賴性的，當(dāng)血糖濃度低于4～5mmol/L時(shí)，GLP-1這兩方面的作用均受到抑制。因而腸促胰素類藥物很少發(fā)生低血糖反應(yīng)。GLP-1對(duì)血糖的依賴性可能與胞內(nèi)ATP濃度相關(guān)。當(dāng)艾塞那肽與磺脲類降糖藥合用時(shí)，低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)相應(yīng)增加。但是，相比單用胰島素或者艾塞那肽與二甲雙胍聯(lián)合用藥，艾塞那肽的使用并不增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。DPP-4抑制劑發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)更低，目前很少有報(bào)道。

　　低血糖影響患者的降糖依從性，有可能導(dǎo)致嚴(yán)重事件，臨床醫(yī)師應(yīng)盡量降低低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度。在為糖尿患者選擇適合的藥物時(shí)，應(yīng)對(duì)影響其病情的生活方式等因素進(jìn)行全面的評(píng)估，如營養(yǎng)狀況、欲達(dá)到的體重目標(biāo)及日常活動(dòng)量等。肝、腎功能受損的老年2型糖尿病患者更容易發(fā)生治療相關(guān)的低血糖。在選擇與磺脲類聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)及時(shí)檢測血糖水平并根據(jù)血糖水平及病情調(diào)整磺脲類藥物劑量，減低磺脲類藥的劑量可降低低血糖的發(fā)生率。盡管腸促胰素類藥物低血糖發(fā)生率低，臨床醫(yī)師仍應(yīng)警惕嚴(yán)重低血糖的發(fā)生，并在嚴(yán)重低血糖發(fā)生時(shí)及時(shí)給予正確處理。

　　【GLP-1受體激動(dòng)劑特殊不良反應(yīng)】

　　1.急性胰腺炎及用藥注意

　　2008年Ahmad等人報(bào)道了30個(gè)使用艾塞那肽的糖尿病患者發(fā)生急性胰腺炎的病例。作者指出，這些病例中至少有90%的病例本身有導(dǎo)致急性胰腺炎的其他病因。美國食品和藥品管理局(FDA)審核了35～40例與艾塞那肽相關(guān)的急性胰腺炎，至少有6例為出血性或壞死性，其中有兩例死亡。與利拉魯肽相關(guān)的胰腺炎也有報(bào)道，包括致死性的和非致死性的，出血性的和壞死性的胰腺炎。盡管有相關(guān)報(bào)道，但是安全監(jiān)測系統(tǒng)的數(shù)據(jù)并不能得出腸促胰素類藥物導(dǎo)致急性胰腺炎的直接證據(jù)。GLP-1和急性胰腺炎的直接因果關(guān)系還不能完全確立。糖尿病本身就是引起急性胰腺炎的重要因素。糖尿病患者患急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的3倍，年輕的2型糖尿病患者(年齡<45歲)患急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加到5倍多。另外，與糖尿病相關(guān)的高三酰甘油血癥和膽石癥也都可能是急性胰腺炎的誘因。在2型糖尿病患者的治療過程中經(jīng)常使用的其他藥物，比如磺脲類、他汀類、貝特類和一些抗高血壓的藥物(包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑)均可引起急性胰腺炎。關(guān)于GLP-1受體激動(dòng)劑引起急性胰腺炎的機(jī)制仍然需要進(jìn)一步的研究。同時(shí)研究也提示GLP-1受體類似物或激動(dòng)劑也有導(dǎo)致胰腺腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加的可能。

　　對(duì)于初次使用GLP-1的患者，隨著用藥劑量的增加，建議醫(yī)師密切觀察患者情況，留意急性胰腺炎的一些癥狀和跡象，最典型的是持續(xù)嚴(yán)重的腹部疼痛，可放射到背部，伴或不伴有惡心、嘔吐。當(dāng)懷疑有急性胰腺炎時(shí)，應(yīng)用艾塞那肽和利拉魯肽的患者均應(yīng)停藥觀察。一旦確診為急性胰腺炎，將不能再恢復(fù)艾塞那肽的用藥。有急性胰腺炎病史的患者則應(yīng)慎用艾塞那肽和利拉魯肽。

　　2.甲狀腺髓樣癌及用藥注意

　　嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可導(dǎo)致受試動(dòng)物甲狀腺髓樣癌風(fēng)險(xiǎn)增加，但這一結(jié)論在靈長類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中并沒有得到證實(shí)。嚙齒類動(dòng)物試驗(yàn)中，按照1天1次的劑量給小鼠皮下注射利拉魯肽，發(fā)現(xiàn)小鼠的甲狀腺C細(xì)胞增生、血清降鈣素水平增高，當(dāng)用8倍于人類正常劑量的利拉魯肽對(duì)小鼠進(jìn)行長期注射時(shí)，可誘導(dǎo)出了甲狀腺髓樣癌。但并沒有直接的證據(jù)證明利拉魯肽可引起人類患甲狀腺髓樣癌。研究者認(rèn)為，出現(xiàn)這一現(xiàn)象的主要原因很可能是人類甲狀腺C細(xì)胞上的GLP-1受體的表達(dá)較嚙齒類動(dòng)物低。大多數(shù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，長效GLP-1受體激動(dòng)劑更容易引發(fā)甲狀腺髓樣癌，說明甲狀腺髓樣癌的發(fā)生與持續(xù)的GLP-1受體活動(dòng)有關(guān)，持續(xù)的GLP-1受體活動(dòng)刺激了降鈣素的分泌和C細(xì)胞的增生，從而導(dǎo)致甲狀腺髓樣癌的發(fā)生。由于人類與嚙齒類動(dòng)物的甲狀腺GLP-1系統(tǒng)在生物學(xué)上存在很大的不同，很難得出“基于GLP-1的治療會(huì)增加患者患甲狀腺髓樣癌的風(fēng)險(xiǎn)”這一結(jié)論。

　　為減少使用GLP-1類似物或受體激動(dòng)劑的糖尿病患者患甲狀腺髓樣癌的風(fēng)險(xiǎn)，患有多發(fā)性內(nèi)分泌系統(tǒng)腺瘤的患者以及有甲狀腺髓樣癌家族史的患者，禁忌使用利拉魯肽治療。

　　3.腎功能損害及用藥注意

　　雖然目前并沒有臨床前研究或者臨床研究證實(shí)艾塞那肽具有腎毒性，但是已有報(bào)道稱有患者使用艾塞那肽治療后出現(xiàn)了腎功能的改變。這些改變包括血清肌酐水平升高、腎損害、加劇慢性腎功能衰竭和急性腎功能衰竭，有時(shí)需要透析和腎移植。臨床研究顯示，艾塞那肽主要經(jīng)腎臟代謝，人體平均表觀清除率為每小時(shí)9.1L，消除半衰期為2.4h。輕中度腎功能不全患者(肌酐清除率每分鐘30～80ml)注射本品后，清除率僅輕微下降，故不需要調(diào)整劑量。但需要透析的晚期腎病患者，本品清除率可下降至每小時(shí)0.9L。

　　嚴(yán)重腎功能損害(肌酐清除率小于30ml/min)的糖尿病患者禁用艾塞那肽。根據(jù)最近的藥物動(dòng)力學(xué)研究，伴有輕中度腎功能損害的2型糖尿病患者可以使用標(biāo)準(zhǔn)利拉魯肽治療方案，但是關(guān)于利拉魯肽可以在更為嚴(yán)重的腎功能損害病例中使用的研究仍然很有限。利拉魯肽不經(jīng)肝腎代謝，目前，對(duì)于利拉魯肽在肝腎功能衰竭患者中的使用情況還沒有專門的研究。因此，在這些特殊患者群體中，并沒有減少利拉魯肽劑量的建議。

　　4.藥物抗體產(chǎn)生及用藥注意

　　研究者觀察到，使用艾塞那肽或者利拉魯肽的患者體內(nèi)有抗體產(chǎn)生。9%的使用利拉魯肽的患者及38%的使用艾塞那肽(1天2次)的患者，產(chǎn)生了對(duì)抗這些藥物的抗體。一項(xiàng)有295個(gè)2型糖尿病患者參加的研究發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽1周1次療法要比1天2次療法產(chǎn)生的抗體滴度更高。然而在這項(xiàng)研究中，抗體滴度的形成并沒有影響藥物的降血糖效應(yīng)，并且抗體滴度在6～14周內(nèi)維持不變，在接下來的16周內(nèi)逐漸減少(本項(xiàng)研究共30周)。在利拉魯肽的臨床試驗(yàn)中，對(duì)于大多數(shù)患者，抗體滴度的出現(xiàn)并不影響治療效果，但是一些有過高抗體滴度的患者，治療效果也受到了影響，他們出現(xiàn)了血管性水腫、過敏性反應(yīng)、蕁麻疹或者全身性瘙癢癥。

　　人體內(nèi)產(chǎn)生的針對(duì)治療性蛋白的抗體，會(huì)中和治療性蛋白從而削弱藥物療效，也可以引發(fā)各種不良事件，這些不良事件可以是輕微的注射點(diǎn)反應(yīng)，也可以是威脅生命的過敏性反應(yīng)。與內(nèi)源性蛋白結(jié)構(gòu)相似度越高，產(chǎn)生的抗體滴度越小。利拉魯肽與GLP-1在結(jié)構(gòu)上有97%的同源性，而艾塞那肽只有53%。使用艾塞那肽治療后產(chǎn)生高抗體滴度的患者，在轉(zhuǎn)向利拉魯肽治療后，降血糖效應(yīng)沒有受影響，由此證明利拉魯肽中和抗體的產(chǎn)生臨床個(gè)意義不大，無生物學(xué)相關(guān)性。臨床醫(yī)師需注意因抗體產(chǎn)生而出現(xiàn)的嚴(yán)重的過敏性反應(yīng)，并在出現(xiàn)時(shí)給予及時(shí)正確的處理。

　　【DPP-4抑制劑不良反應(yīng)及用藥注意】

　　1.胰腺炎、胰腺腫瘤及用藥注意

　　最近的一項(xiàng)臨床前研究證實(shí)，用Sitagliptin處理過的轉(zhuǎn)基因鼠過表達(dá)了人胰淀素基因，并出現(xiàn)了胰腺炎的組織學(xué)表現(xiàn)。根據(jù)最近發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)論(該研究使用“不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)”)，用Sitagliptin治療使糖尿病患者患胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)增大了6倍，Sitagliptin治療相關(guān)的胰腺癌的報(bào)道也越來越多。Elashoff等人得出的結(jié)論是Sitagliptin的使用與報(bào)道的胰腺炎和胰腺癌事件是相關(guān)的，然而幾周以后，作者用同樣的數(shù)據(jù)并沒有證實(shí)Sitagliptin與胰腺癌的發(fā)生有關(guān)。最近的一項(xiàng)檢測報(bào)告以及對(duì)19個(gè)臨床試驗(yàn)組進(jìn)行的一個(gè)meta分析(10246例2型糖尿病患者，治療兩年)，也沒有證實(shí)Sitagliptin的治療會(huì)增加胰腺炎的發(fā)病率。DPP-4抑制劑在特定的實(shí)驗(yàn)條件下可能會(huì)誘導(dǎo)嚙齒類動(dòng)物胰腺的化生，但是關(guān)于該類藥物導(dǎo)致胰腺炎的科學(xué)證據(jù)仍不完整，需要進(jìn)一步的研究。

　　對(duì)于服用該類藥物的糖尿病患者，臨床醫(yī)師應(yīng)持續(xù)對(duì)其監(jiān)測，當(dāng)出現(xiàn)胰腺炎癥狀時(shí)應(yīng)仔細(xì)排除引起急性胰腺炎的其他原因。有急性胰腺炎病史或者高三酰甘油血癥的患者，禁用此類藥物。

　　2.腎功能損傷及用藥注意

　　Sitagliptin是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的DPP-4抑制劑，F(xiàn)DA建議其劑量是1天1次。Sitagliptin主要經(jīng)腎臟代謝，在腎功能正常的患者，Sitagliptin79%以原形的形式經(jīng)腎臟清除。因此，中重度腎功能不全的患者建議調(diào)整劑量。終末期腎病患者則需要血液透析或腹膜透析。Vildagliptin和Saxagliptin禁用于肌酐清除率小于50ml/min的患者，Linagliptin用于腎功能不全的患者時(shí)無需劑量調(diào)整。

　　3.誘發(fā)感染、過敏反應(yīng)、頭痛及用藥注意

　　鼻咽炎、呼吸道感染及頭痛是DPP-4抑制劑最常見的不良反應(yīng)，另外，據(jù)臨床觀察，服用DPP-4抑制劑者泌尿道感染率也增高。理論上，DPP-4抑制劑可以干擾免疫系統(tǒng)的功能，早期已有報(bào)道稱服用該類藥物的患者患呼吸道感染的幾率增加。Sitagliptin相關(guān)的不良反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、頭疼、血管性水腫、皮膚剝脫癥如Stevens-Johnson綜合征。DPP-4在體內(nèi)裂解多個(gè)底物，這可能是Sitagliptin出現(xiàn)少見的免疫系統(tǒng)不良反應(yīng)的原因。由于DPP-4在體內(nèi)廣泛存在，除了降解GLP-1、GIP之外，還可以降解神經(jīng)肽Y、P物質(zhì)和趨化因子等，可能是該類藥物引起頭痛和誘發(fā)感染的原因。目前，針對(duì)這些不良發(fā)應(yīng)還沒有劑量調(diào)整或者停藥的建議，臨床醫(yī)師可以根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行對(duì)癥治療，對(duì)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)及時(shí)做出正確處理。

　　4.其他不良反應(yīng)

　　DPP-4抑制劑還可抑制其他一些相關(guān)酶的活性，如DPP-2、DPP-8、DPP-9，理論上可能引起禿頂、血小板減少(癥)、貧血、脾腫大等，到目前為止，尚未見相關(guān)報(bào)道。

　　【總結(jié)】

　　以腸促胰素為基礎(chǔ)的治療為2型糖尿病提供了一個(gè)新的有效的治療方法，并且具有較好的耐受性，在改善與2型糖尿病相關(guān)的一些病理生理方面表現(xiàn)出了誘人的可能性。腸促胰素作為一類新型降糖藥，其特點(diǎn)正隨著臨床和基礎(chǔ)研究的不斷深入而被揭示，關(guān)于其不良反應(yīng)的研究也越來越多，但是該類藥物是否是導(dǎo)致胰腺炎、甲狀腺髓樣癌等的直接原因以及具體機(jī)制仍然需要進(jìn)一步的挖掘。糖尿病的綜合治療中安全、有效的觀念越來越為臨床工作者重視，需要更加深入的研究、臨床試驗(yàn)和監(jiān)測來確定這一新型藥物的風(fēng)險(xiǎn)和收益。但是該類藥物所具有的獨(dú)特的多靶點(diǎn)作用和不良反應(yīng)少的特點(diǎn)，使得它在糖尿病治療方面具有優(yōu)勢地位，也會(huì)在臨床工作中發(fā)揮越來越重要的作用。