對(duì)于輕度腎功能受損的糖尿病患者，可以選擇口服藥物治療，但需注意藥物劑量的調(diào)整。而在嚴(yán)重腎功能受損時(shí)，非磺脲類(lèi)促泌劑、α-糖苷酶抑制劑、某些胰島素增敏劑、DPP-4抑制劑及某些腸促胰素可能仍有一定的適用范圍，但是其安全性尚須更多大規(guī)模臨床研究結(jié)果[2]。因此，對(duì)于中重度腎臟損傷或正在接受透析治療的糖尿病患者，胰島素?zé)o疑是控制血糖的主要治療方式。

　　不同類(lèi)型和劑型胰島素的選擇對(duì)于不同進(jìn)程DN的療效有所不同，在臨床工作中，如何依據(jù)患者的病程進(jìn)展，適時(shí)起始胰島素治療，選用合適的劑型和劑量，對(duì)于延緩糖尿病腎病及糖尿病其他并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義。

　　DN可防可控，早期控制好血糖、血壓及其他代謝危險(xiǎn)因素對(duì)于DN的預(yù)防具有重要意義。

　　著名DCCT/EDIC研究表明，1型糖尿病患者經(jīng)過(guò)早期強(qiáng)化降糖治療，隨訪22年，GFR下降的風(fēng)險(xiǎn)將降低50%[11]。UKPDS研究顯示，早期強(qiáng)化降糖可以減少33%的糖尿病腎病的發(fā)生或發(fā)展[4]。2型糖尿病患者在最初的6月內(nèi)降低尿蛋白50%，可以使終末期腎病的發(fā)生降低45%[12]。對(duì)于1型糖尿病患者，在起病初的1年內(nèi)尿蛋白降低或維持穩(wěn)定，相對(duì)于尿蛋白增加的患者，5年心血管危險(xiǎn)性可降低30%[13]。DN使幾乎所有口服藥的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，促泌劑相關(guān)的低血糖、雙胍類(lèi)相關(guān)的乳酸酸中毒、噻唑烷二酮類(lèi)藥物相關(guān)的水鈉儲(chǔ)留和體重增加發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)均增加。因此，腎功能減退時(shí)需要胰島素治療。

　　對(duì)于新發(fā)DN患者，一方面口服藥的應(yīng)用受到一定限制，另外通過(guò)胰島素強(qiáng)化治療可降低尿中炎癥因子的排泄而減少蛋白尿[14]。胰島素在血中半衰期很短，不到5min。胰島素在肝臟消除60%～80%，在肌肉、脂肪內(nèi)降解10%～20%，另10%～20%在腎臟消除，只有不到1%的胰島素以原型從尿排出。研究發(fā)現(xiàn)，DN患者腎臟對(duì)胰島素的清除率會(huì)降低30%～40%[15]。

　　對(duì)于糖尿病CKD患者，影響糖代謝狀態(tài)和/或胰島素作用的主要因素包括以下幾方面：早期出現(xiàn)的胰島素抵抗會(huì)使高血糖風(fēng)險(xiǎn)增加，另外，腎臟糖異生受損及胰島素或其他降糖藥清除率的延遲導(dǎo)致低血糖發(fā)生危險(xiǎn)增加[16]。因此，用胰島素治療DN患者需注意的兩個(gè)問(wèn)題，一是低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加，主要與胰島素清除率降低有關(guān)；另一個(gè)是胰島素敏感性降低。前者是導(dǎo)致ESRD死亡的重要原因之一。合理選擇胰島素種類(lèi)對(duì)于血糖的有效控制及低血糖風(fēng)險(xiǎn)的降低至關(guān)重要。

　　根據(jù)胰島素作用時(shí)間的不同，目前主要分為以下類(lèi)型：速效胰島素類(lèi)似物(門(mén)冬胰島素、賴脯胰島素)、短效胰島素(常規(guī)人胰島素、動(dòng)物胰島素)、中效胰島素(NPH)、長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物(甘精胰島素、地特胰島素)、預(yù)混胰島素和預(yù)混胰島素類(lèi)似物。

　　研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)胰島素相比，對(duì)于嚴(yán)重糖尿病腎病患者，賴脯胰島素仍保持著其特有的藥代動(dòng)力學(xué)特性，且隨著劑量增加，其作用時(shí)間僅輕度延長(zhǎng)。由此，我們認(rèn)為胰島素類(lèi)似物如賴脯或門(mén)冬胰島素在減少糖尿病腎病低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面獨(dú)具優(yōu)勢(shì)[15]。甘精胰島素由于氨基酸成分不同引起等電點(diǎn)改變，水溶性降低，在皮下形成微小沉淀物緩慢釋放胰島素來(lái)達(dá)到24h控制血糖的效應(yīng)，可作為基礎(chǔ)胰島素。由于甘精胰島素的長(zhǎng)效作用是通過(guò)皮下緩釋技術(shù)實(shí)現(xiàn)的，而非本身代謝時(shí)間長(zhǎng)，故可以用于糖尿病腹透患者。甘精胰島素在循環(huán)中濃度相對(duì)穩(wěn)定無(wú)明顯峰值，可以降低低血糖發(fā)生率，故較中效胰島素更適合用于ESRD患者。地特胰島素雖然與甘精胰島素相似，但其主要通過(guò)與白蛋白結(jié)合、解離后緩慢釋放到靶器官，因而不宜用于腎病綜合征患者。對(duì)于糖尿病腎病接受腹透治療的患者，由于腹透方案的多樣性和腹透時(shí)影響血糖的因素眾多，故推薦采用每日多次皮下注射胰島素的基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療方案。預(yù)混胰島素由于個(gè)體間吸收變異性很大，對(duì)胰島素代謝可控性小，所以用于糖尿病腹透患者效果不佳，不推薦使用[16]。

　　肌酐清除率的估算對(duì)于用藥和病情評(píng)估都至關(guān)重要，肌酐清除率低于60ml/min時(shí)，胰島素用量需減少[17]，也有文獻(xiàn)根據(jù)DN分期。CKDⅠ～Ⅱ期，權(quán)衡利弊，任何一種口服降糖藥物此時(shí)均可應(yīng)用；CKDⅢ～Ⅴ期，為了避免低血糖的發(fā)生，部分口服藥需慎用或減量使用，對(duì)于這些患者，應(yīng)該起始胰島素治療[18]。盡管糖尿病患者腎功能受損常伴隨著胰島素抵抗的增加，但是胰島素的用量是隨之降低的。胰島素在腎內(nèi)的代謝是通過(guò)兩種截然不同的方式。一種是通過(guò)管周毛細(xì)血管擴(kuò)散，胰島素結(jié)合到對(duì)側(cè)腎小管上皮細(xì)胞的細(xì)胞膜被降解；另一種途徑是近端腎小管的重吸收，胰島素在腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)被降解成寡肽類(lèi)或氨基酸。腎臟清除能力下降，通過(guò)各種機(jī)制導(dǎo)致循環(huán)中胰島素半衰期延長(zhǎng)，最終使得糖尿病患者胰島素需要量減少。

　　有研究發(fā)現(xiàn)，存在顯性蛋白尿的DN患者與腎功能正常糖尿病患者相比，每日需要的胰島素量不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[19]。這與我們一般的認(rèn)識(shí)不太相符，主要考慮糖尿病腎病患者組中存在GFR正常或腎功能僅輕度受損者有關(guān)。

　　腎功能受損伴隨著胰島素抵抗的增加和胰島素清除能力的下降，凈效應(yīng)是胰島素需要量的減少。盡管1型與2型糖尿病患者殘存的胰島細(xì)胞功能存在差異，但隨著GFR的降低，胰島素需要量均降低[18]。但與1型糖尿病患者相比，2型糖尿病患者由于外周和肝細(xì)胞的胰島素抵抗，加之尿毒癥導(dǎo)致的胰島素抵抗增加，胰島素需要減少的量可能是不同的，具體用量見(jiàn)表1。該研究發(fā)現(xiàn)，DN患者隨GFR降低，胰島素需要量可降低達(dá)一半，尤其是對(duì)于透析的患者。但研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)不同類(lèi)型糖尿病患者胰島素減少的量具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[20]。

　　對(duì)于CKDⅠ～Ⅱ期糖尿病患者，在降糖藥的選擇上并無(wú)限制，可以按《中國(guó)2型糖尿病防治指南》推薦的降糖方案合理選擇。根據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南》推薦，診斷時(shí)存在體重下降，伴嚴(yán)重高糖癥狀的可以起始胰島素治療。具體的胰島素用法用量在《中國(guó)2型糖尿病防治指南》中并未做特別強(qiáng)調(diào)和要求[20]。

　　人胰島素或胰島素類(lèi)似物均可用于CKDⅢ～Ⅴ期糖尿病患者，但是需注意劑量的調(diào)整。美國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)建議GFR下降到10～50ml/min，胰島素用量需降低25%，GFR<10ml/min，胰島素用量需降低50%[21,22]。文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于CKDⅢ～Ⅴ期的糖尿病患者，血壓控制穩(wěn)定，此時(shí)好的血糖控制能夠延緩GFR的降低[23]。

　　即使正在接受透析治療的糖尿病腎病患者，過(guò)于寬松的血糖控制也會(huì)使死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[24,25]。長(zhǎng)期接受透析治療的糖尿病患者，血糖控制相對(duì)不需要過(guò)于嚴(yán)格，但是，好的血糖控制可以延緩視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變或大血管病變進(jìn)展[26]。

　　實(shí)際上，對(duì)于終末期DN患者血糖控制是否應(yīng)該嚴(yán)格在文獻(xiàn)報(bào)道中尚存在爭(zhēng)議，原因是該期導(dǎo)致患者死亡的因素過(guò)于復(fù)雜。

　　低血糖是腎衰患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，尤其是在接受透析治療的患者。DN患者胰島素在體內(nèi)的代謝活性降低，這意味著胰島素需要的增加，但隨胰島素劑量的增加，胰島素最大代謝活性和作用時(shí)間均增加，隨之帶來(lái)的低血糖事件的增加不容忽視。

　　另外，糖尿病患者腎臟生糖能力占到總體糖異生能力的30%，隨著腎功能受損，糖異生能力隨之降低，這也是造成低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加的一個(gè)重要因素。因此對(duì)該組人群制定合理的降糖目標(biāo)有助于降低并發(fā)癥、減少低血糖發(fā)生，從而降低死亡率。建議目標(biāo)HbA1c在7%左右。

　　最近有文獻(xiàn)報(bào)道基線HbA1c>7.3%增加透析糖尿病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[27]。研究發(fā)現(xiàn)，透析患者HbA1c與死亡率關(guān)系呈U型曲線。將HbA1c在7%～7.9%死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)定為1，低的糖化血紅蛋白控制目標(biāo)(HbA1c<7%)或高的糖化控制目標(biāo)(HbA1c>8%)均導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[28]。但是，對(duì)于透析患者的血糖控制指標(biāo)，也有文獻(xiàn)建議采用糖化白蛋白而非糖化血紅蛋白，原因是前者不受透析、血紅蛋白或促紅素劑量影響。

　　無(wú)論是糖尿病血紅蛋白還是糖化白蛋白，要制定出對(duì)于預(yù)后有很好提示作用的標(biāo)準(zhǔn)值，可能還需要大量的臨床工作[29,30]。胰島素治療DN的療效與患者糖尿病病程、腎功能分期、年齡、血壓、血脂密切相關(guān)。

　　DN的管理應(yīng)重視全面綜合治療，包括生活方式的改變，低蛋白飲食，控制血糖、血壓、血脂，控制蛋白尿，適時(shí)的采取透析或移植治療。在降糖藥的選擇上，輕度腎功能不全的患者可以優(yōu)先選擇從腎臟排泄較少的降糖藥；嚴(yán)重腎功能不全患者應(yīng)采用胰島素治療，宜選用基礎(chǔ)-餐時(shí)的給藥方案，餐時(shí)胰島素以速效胰島素為優(yōu)，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖，根據(jù)GFR水平調(diào)整胰島素用量，以減少致死性低血糖或避免醫(yī)源性低血糖的發(fā)生