糖尿病腎病或糖尿病慢性腎臟病變臨床非常常見，糖尿病腎病患者如何合理使用抗糖尿病藥物是臨床經(jīng)常遇到的問題，目前臨床廣泛應(yīng)用的抗糖尿病藥物包括胰島素促泌劑(磺酰脲類藥物和格列奈類藥物)、雙胍類藥物、α-葡萄糖苷酶抑制劑(GI)、噻唑烷二酮類藥物(TZDs)、DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑和胰島素等幾乎均不同程度經(jīng)腎臟排泄或降解，故臨床在使用或選擇抗糖尿病藥物時(shí)，應(yīng)了解其是否存在糖尿病腎臟病變及其腎功能情況合理選擇。

　　糖尿病腎病的診斷和慢性腎臟疾病分期

　　臨床典型的糖尿病腎病結(jié)合臨床表現(xiàn)、尿白蛋白排泄、腎功能及其病理改變可分為5期[2](見表1)。白蛋白尿(見表2)是臨床診斷糖尿病腎臟病變的常規(guī)指標(biāo)，但鑒于尿白蛋白排泄有較大的變異性，建議在為期6個(gè)月期間收集三次尿標(biāo)本，其中兩次結(jié)果在上述范圍，可診斷為持續(xù)性白蛋白尿，提示慢性腎臟損害。糖尿病腎病患者Ⅰ-Ⅲ期腎小球?yàn)V過率(GFR)多正常，甚至高于正常，對(duì)抗糖尿病藥物的臨床應(yīng)用無特別影響，Ⅳ期患者腎功能可正?；蚪档?，臨床應(yīng)結(jié)合慢性腎臟疾病分期(見表3)合理選擇藥物和調(diào)整劑量。

　　糖尿病腎病時(shí)不同抗糖尿病藥物的應(yīng)用

　　1.磺脲類藥物

　　磺脲類藥物是臨床應(yīng)用最廣泛的降血糖藥物之一，因其降血糖作用確切且價(jià)格相對(duì)低廉，仍是目前各大指南推薦的抗糖尿病藥物之一。磺脲類藥物臨床常分為第一代、第二代和第三代。第一代有氯磺丙脲、甲磺丁脲(D860)、氯磺丙脲及乙?；黔h(huán)己脲，但目前國內(nèi)臨床常應(yīng)用的僅有甲苯磺丁脲(D860)；第二代有格列本脲、格列齊特、格列吡嗪及格列喹酮等；第三代主要有格列美脲。所有磺脲類藥物藥物口服經(jīng)胃腸道吸收入血循環(huán)，絕大部分(95%～98%)與血漿蛋白結(jié)合，然后經(jīng)肝臟或腎臟清除，一些被肝臟轉(zhuǎn)變活性或無活性的代謝中間產(chǎn)物，肝臟滅活是藥物清除的主要途徑，腎臟亦是排泄活性或無活性代謝產(chǎn)物的主要器官[3-6]。該類藥物一般在CKD3期及以上(即GFR小于60ml/min)時(shí)應(yīng)避免使用，其中格列喹酮因其95%由膽道排泄，僅5%從腎臟排泄，CKD3期及以上患者可以考慮使用，但應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血糖，調(diào)整劑量，避免低血糖。格列美脲可低劑量使用(其經(jīng)肝臟氧化代謝后60%經(jīng)腎臟排泄，其余經(jīng)大便排泄)，但透析或尿毒癥患者避免使用。常用磺脲類藥物的藥理特點(diǎn)(見表4)。

　　2.格列奈類藥物

　　此類藥物主要包括瑞格列奈和那格列奈，它們也是與胰島B細(xì)胞上磺酰脲類藥物受體的亞單位結(jié)合，口服刺激胰島素分泌快而短暫。具有快速降低餐后高血糖的作用，并減少空腹或餐前低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3-6]。瑞格列奈口服吸收后90%的代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁排泄進(jìn)入糞便，8%的代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄進(jìn)入尿液，因此CKD3期及以上和透析糖尿病患者可以考慮使用。那格列奈主要在肝臟被氧化修飾，代謝產(chǎn)物85%左右從尿中排泄，16%原形從腎臟排泄，CKD3期及以上患者可低劑量應(yīng)用。

　　3.雙胍類藥物

　　雙胍類藥物于1957年用于臨床治療糖尿病，至今已達(dá)60余年。臨床曾用的雙胍類藥物有正丁雙胍(buformin)、苯乙雙胍(phenformin)和二甲雙胍(metformin)。苯乙雙胍亦因其常致乳酸酸中毒的危險(xiǎn)性增加而漸被淘汰，但在一些發(fā)展中國家如中國仍被小心地使用，因其價(jià)格低且效果肯定，只要嚴(yán)格注意掌握適應(yīng)證，仍是一種可選擇的藥物。二甲雙胍因其不良反應(yīng)少，近年來在國內(nèi)外受到廣泛使用，現(xiàn)已被各國糖尿病指南(如ADA、EASD、IDF和CDS等)推薦為2型糖尿病的首選抗糖尿病藥物，并認(rèn)為二甲雙胍在沒有禁忌證的情況下，應(yīng)一直保留在其治療方案中[3,6-12]。二甲雙胍口服生物利用度為50%～60%，吸收后不被肝臟代謝，80%從腎小管排泄，原型從尿中排出，20%從糞便中排出。肝腎功能正常時(shí)，二甲雙胍不增加血中乳酸濃度。目前認(rèn)為二甲雙胍在治療劑量引起的乳酸酸中毒非常罕見，有研究報(bào)告表明，2型糖尿病患者服用二甲雙胍為酸中毒原因的發(fā)病率不比服用其他降糖藥引起酸中毒的發(fā)病率高，提示二甲雙胍正常量服用時(shí)，乳酸酸中毒的發(fā)生更多取決于基礎(chǔ)疾病的嚴(yán)重性，而非藥物本身?，F(xiàn)行推薦使用二甲雙胍的肌酐臨界值為130～150μmol/L(對(duì)應(yīng)eGFR30～59ml·(min·1.73m2)-1，即3期CKD患者應(yīng)權(quán)衡其他危險(xiǎn)因素決定是否用藥，而CKD4～5期(eGFR<30ml·(min·1.73m2)-1為二甲雙胍使用的絕對(duì)禁忌。最新公布的國際血糖控制指導(dǎo)方針(NationalEvidenceBasedGuidelinesforBloodGlucoseControl)，推薦eGFR＜30ml·(min·1.73m2)-1為禁忌，eGFR3045ml·(min·1.73m2)-1則慎重使用，eGFR>60ml·(min·1.73m2)-1可以安全地使用。對(duì)于輕、中度腎功能損害的患者使用二甲雙胍其益處大于弊處[12]。

　　4.α-葡萄糖苷酶抑制劑(GI)

　　α-葡萄糖苷酶抑制劑是國內(nèi)從95年初始用于臨床，主要有阿卡波糖(acarbose)和伏格列波糖(voglibose)，其共同的核心結(jié)構(gòu)為苯環(huán)化合物與氨基右旋糖苷鍵，其中以阿卡波糖應(yīng)用較廣泛[3-6]。該類藥物因其主要在消化道直接發(fā)揮作用，并在腸中由微生物分解代謝。全身性不良反應(yīng)少，主要表現(xiàn)為消化道癥狀，單獨(dú)使用不出現(xiàn)低血糖，腎功能不全時(shí)(CKD3～5期)可以比較安全地使用。但鑒于該類藥物有1%～2%被吸收，且有報(bào)道GI導(dǎo)致肝功能損害的病例，因此，糖尿病合并慢性腎臟疾病選擇GI類藥物(尤其在劑量較大時(shí))時(shí)，早期應(yīng)注意檢測(cè)肝功能，一旦出現(xiàn)肝功能損害應(yīng)及時(shí)減量或停藥。

　　5.噻唑烷二酮類藥物(TZDs)

　　TZDs是一類較新型口服抗糖尿病藥物，主要包括羅格列酮和吡格列酮，其主要通過直接改善胰島素抵抗而發(fā)揮抗高血糖的作用，同時(shí)對(duì)胰島B細(xì)胞有一定的保護(hù)作用，其降血糖作用肯定且比較持久和穩(wěn)定[3,4,13-16]。該類口服吸收后主要在經(jīng)N-去甲基作用和羥基化后與硫酸鹽和葡萄糖醛酸結(jié)合，代謝產(chǎn)物無明顯的生物活性，主要經(jīng)膽道和腎臟排出體外，部分從糞便排泄。TZDs在CKD患者中無禁忌證，且有不少研究提示TZDs對(duì)防治腎小球硬化有益并不依賴于血糖的降低，但TZDs存在出現(xiàn)液體潴留的問題，尤其在糖尿病合并CKD時(shí)，心功能不全慎用或禁用。

　　6.DPP-4抑制劑

　　胰高糖素肽-1(glucagon-likepeptide-1，GLP-1)，在攝食后回腸黏膜上皮L細(xì)胞可分泌GLP-1(腸促胰島素)。GLP-1可葡萄糖依賴性地促使胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌，改善2型糖尿病患者的葡萄糖代謝。但在體內(nèi)分泌的GLP-1很快被二肽基肽酶-4(DPP-4)降解而起不到有效的降血糖效果?，F(xiàn)已開發(fā)多種DPP-4抑制劑如西格列汀、沙格列汀和維格列汀等，它們有效提高血GLP-1濃度和活性，而發(fā)揮明顯的降血糖作用，且低血糖少，不增加體重等，現(xiàn)已被廣泛推薦為2型糖尿病可選擇的降糖藥物之[3,13,14]。該類藥物主要通過腎臟直接排出(79%)，其余的經(jīng)代謝后排出。對(duì)于腎臟功能不全的患者，應(yīng)適當(dāng)減少其用量。有研究報(bào)告輕度腎功能損害(內(nèi)生肌酐清除率為30～60ml/min)患者，DPP-4抑制劑只需用藥量的1/2,對(duì)于重度腎功能損害(內(nèi)生肌酐清除率<30ml/min)患者，藥量可減為常用劑量的1/4。

　　7.GLP-1受體激動(dòng)劑

　　已知體內(nèi)分泌的GLP-1可為DPP-4所迅速降解并由腎臟清除，其半衰期僅為1～2分鐘，不能用于糖尿病的治療。現(xiàn)已人工合成GLP-1受體激動(dòng)劑——艾塞那肽(exenatide，53%的氨基酸順序與天然GLP-1一致)和GLP-1類似物——利拉魯肽(在天然的GLP-1的分子結(jié)構(gòu)上更換一個(gè)氨基酸，同時(shí)增加一個(gè)16碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈)，可抵抗DPP-4的降解，從而延長(zhǎng)半衰期，發(fā)揮降糖效果[3,4,13-17]。臨床研究已證實(shí)GLP-1受體激動(dòng)劑有良好的降血糖效果，且低血糖少見并一定程度降低體重。鑒于GLP-1受體激動(dòng)劑-艾塞那肽通過腎臟清除，2012年歐洲糖尿病協(xié)會(huì)(EASD)和美國糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)2型糖尿病高血糖治療共識(shí)不建議CKD4～5期糖尿病患者(GFR<30ml/min)使用，利拉魯肽的使用也不是很安全[4]。

　　8.胰島素

　　自1922年胰島素應(yīng)用于臨床以來，已歷時(shí)90年，它挽救了無數(shù)糖尿病患者的生命。糖尿病合并腎臟病變的患者是胰島素使用的適應(yīng)證，不論是動(dòng)物胰島素、人胰島素還是胰島素類似物(包括短效胰島素、速效胰島素、中效、長(zhǎng)效胰島素、預(yù)混胰島素和超長(zhǎng)效胰島素——甘精胰島素和地特胰島素)，但應(yīng)注意劑量的調(diào)整[3,4,16-18]。糖尿病合并腎臟病變，尤其是尿毒癥時(shí)，患者常有胃腸道癥狀，食欲差，進(jìn)食少；腎臟滅活胰島素下降，胰島素半衰期延長(zhǎng)；患者常有胃植物神經(jīng)病變，致胃排空延緩，食物消化吸收發(fā)生改變；腎臟的糖異生和糖原儲(chǔ)存減少；最后一些患者可能尚存在不同程度的腦垂體前葉功能減退，使胰島素拮抗激素水平降低等，上述多種因素的存在常使患者胰島素用量明顯減少，如不注意隨時(shí)調(diào)整胰島素劑量，很易發(fā)生低血糖癥。極少數(shù)2型糖尿病患者在合并嚴(yán)重腎臟病變時(shí)，胰島素需要量顯著減少，甚至停用而血糖不高。

　　9.其他

　　鈉糖共同轉(zhuǎn)運(yùn)子-2(SGLT2)是一種低親和力的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，其在腎臟中特異性的表達(dá)并且在近曲小管的腎臟血糖重吸收中發(fā)揮非常重要的作用。SGLT2抑制劑特異性作用于腎近曲小管SGLT2蛋白，抑制腎小管葡萄糖的吸收，即通過增加尿糖的排出而降低血糖，目前正在進(jìn)行其臨床試驗(yàn)以評(píng)價(jià)其有效性和安全性[3,4,13]。胰淀素類似物如pramlintide(延緩胃排空，抑制胰高糖素分泌，增加飽腹感而協(xié)助降低血糖)在GFR>20ml·(min·1.73m2)-1可以使用?？傊壳芭R床使用的幾乎所有抗糖尿病藥物本身對(duì)糖尿病腎臟均無明確的不良影響，甚至一些藥物還存在降糖之外的腎臟保護(hù)作用，但一旦糖尿病合并腎臟損害，則可能影響所用抗糖尿病藥物的體內(nèi)代謝和降血糖效果，故臨床在選擇藥物時(shí)應(yīng)根據(jù)其不同的特點(diǎn)合理應(yīng)用。