編者按

　　2016年12月，荷蘭阿姆斯特丹自由大學(xué)的MarkM.Smits等人在DiabetesResearchandClinicalPractice上發(fā)表的一項研究評估了胰高血糖素樣肽（GLP）-1受體激動劑（艾塞那肽和利拉魯肽）及二肽基肽酶（DPP）-4抑制劑對超重2型糖尿病（T2DM）患者餐后血液動力學(xué)的影響。結(jié)果顯示，急性輸注艾塞那肽可預(yù)防進餐誘導(dǎo)的舒張壓下降，從而使伴有餐后低血壓的患者獲益，對餐后心肌缺血風(fēng)險較高的患者可能有益。現(xiàn)將研究介紹如下。

　　一、研究背景和目的

　　餐后低血壓（PPH）是由于進餐引起的血壓變化，即餐后2h內(nèi)收縮壓（SBP）比餐前下降>20mmHg，主要表現(xiàn)為頭昏目眩、暈厥、心絞痛、心肌梗死和卒中。PPH常見于2型糖尿病患者，目前其藥物治療尚處于臨床探索階段。新型降糖藥GLP-1受體激動劑及DPP-4抑制劑被廣泛用于治療2型糖尿病，其中GLP-1受體激動劑可通過葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島素釋放和抑制胰高糖素釋放來降低餐后高血糖。近期的研究顯示，基于GLP-1的治療可能影響餐后血液動力學(xué)，從而具有潛在治療PPH的效應(yīng)。該項研究對GLP-1受體激動劑（艾塞那肽和利拉魯肽）及DPP-4抑制劑對超重2型糖尿病患者餐后血液動力學(xué)的影響進行了評估。

　　二、研究方法

　　該隨機、安慰劑對照、雙盲臨床研究共計入選57例2型糖尿病患者[平均年齡為62.8±6.9歲，平均體重指數(shù)（BMI）為31.8±4.1kg/m2，平均糖化血紅蛋白（HbA1c）為7.3%±0.6%]，輸注艾塞那肽或安慰劑進行即刻干預(yù)或是采用利拉魯肽、西格列汀或安慰劑干預(yù)12周。于空腹及標準餐后分別采用示波技術(shù)及指端光電容積描記儀評估全身血液動力學(xué)，采用壓力測量儀評估血管硬度，采用心率變異性評估交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）活性。

　　三、研究結(jié)果

　　研究發(fā)現(xiàn)，不論是即刻干預(yù)還是長期干預(yù)期間，安慰劑干預(yù)時患者的餐后血壓均降低；所有治療藥物均可顯著降低餐后血糖。即刻干預(yù)研究中，與安慰劑相比，艾塞那肽可分別使餐后舒張壓及血管阻力增加6.7mmHg和683.6dyn*s/cm5/1.73m2，使心臟指數(shù)降低0.6L/min/1.73m2（P均<0.001）；但對收縮壓、增強指數(shù)及SNS活性無影響（如圖1）。為期12周干預(yù)研究中，與安慰劑相比，利拉魯肽對餐后血液動力學(xué)無影響，而西格列汀可分別使舒張壓降低3.5mmHg（P=0.050），使血管阻力降低309.9dyn*s/cm5/1.73m2（P=0.013），使心臟指數(shù)降低0.3L/min/1.73m2（P=0.040）；但是，利拉魯肽及西格列汀均對SNS活性及增強指數(shù)無影響（如圖2）。

　　圖1.艾塞那肽和安慰劑急性輸注對餐后血液動力學(xué)相關(guān)指標的影響

　　圖2.利拉魯肽、西格列汀及安慰劑干預(yù)12周對餐后血液動力學(xué)指標的影響

　　四、機制探討

　　該項研究評估了基于GLP-1的治療對2型糖尿病患者餐后血液動力學(xué)及自主神經(jīng)系統(tǒng)活性的影響。就急性輸注而言，艾塞那肽對收縮壓無影響，但可通過減少血管阻力及心輸出量的降低，減少進餐誘導(dǎo)的舒張壓降低，對餐后心肌缺血風(fēng)險較高的患者可能有益。就長期干預(yù)而言，利拉魯肽干預(yù)12周對餐后血液動力學(xué)無影響，西格列汀干預(yù)12周則可通過進一步降低血管阻力及減少心輸出量的代償，從而加劇進餐誘導(dǎo)的餐后舒張壓降低。

　　研究者分析認為，艾塞那肽急性輸注可影響餐后血液動力學(xué)而利拉魯肽長期干預(yù)對餐后血液動力學(xué)無影響可能有以下幾個方面的原因：①GLP-1受體激動劑急性輸注及長期應(yīng)用對心率及血壓的影響有所不同（急性輸注可增加心率及血壓，長期應(yīng)用增加心率、降低血壓）；②利拉魯肽與艾塞那肽之間存在差異，兩者雖均為GLP-1受體激動劑但與GLP-1的同源性及半衰期均有所差異（艾塞那肽及利拉魯肽與GLP-1的同源性分別為53%和97%；半衰期分別為2.4小時和13小時）；③GLP-1受體激動劑急性輸注或短期應(yīng)用會抑制胃排空，而長期應(yīng)用無上述作用；④艾塞那肽與利拉魯肽的代謝效應(yīng)存在差異，前者可減少腸道葡萄糖的吸收及血漿葡萄糖波動，進而減少患者對胰島素分泌的相對需要，后者對葡萄糖吸收無影響，并會刺激胰島素的分泌。就西格列汀而言，其可降低餐后血管阻力及舒張壓。鑒于心肌灌注主要發(fā)生于舒張期，從理論上來說，西格列汀有可能會減少餐后心肌灌注。

　　五、研究結(jié)論

　　2型糖尿病患者餐后舒張壓下降比收縮壓下降更為顯著，該研究提示，急性輸注艾塞那肽可預(yù)防進餐誘導(dǎo)的舒張壓下降，長期應(yīng)用利拉魯肽對餐后血液動力學(xué)無影響，長期應(yīng)用西格列汀則會進一步加劇進餐誘導(dǎo)的血壓下降。研究者認為，該項研究結(jié)果提示，短效GLP-1受體激動劑而非長效GLP-1受體激動劑或DPP-4抑制劑可能對伴有餐后低血壓的患者有益。

　　專家點評

　　梁自文

　　第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院

　　中國約有1.1億糖尿病患者，其中41.8%的2型糖尿?。═2DM）患者合并高血壓病，而血壓控制不佳可顯著增加心衰、心梗、卒中等心血管并發(fā)癥的風(fēng)險。因此，合理控制T2DM患者血壓可帶來多種獲益。傳統(tǒng)降糖藥僅滿足于降低血糖，未能全面控制糖尿病中的心血管危險因素，其中某些甚至還會增加心血管風(fēng)險。而近年上市的胰高血糖素樣肽受體激動劑（GLP-1RA）在有效降糖的同時還顯示出心血管保護作用，因而其受到廣泛關(guān)注。

　　大量臨床證據(jù)表明，GLP-1RA具有降壓作用，該作用主要影響收縮壓（SBP）[1]。一項薈萃分析顯示，與安慰劑相比，艾塞那肽組SBP降低2.8mmHg；與胰島素相比，艾塞那肽組SBP降低3.7mmHg[2]。國內(nèi)一項研究[3]還顯示，GLP-1RA可降低糖尿病伴高血壓患者的血壓變異性。究其原因可能是GLP-1RA通過減輕體重、促進尿鈉排泄、舒張血管、直接作用于中樞系統(tǒng)等機制使血壓降低。

　　餐后低血壓（PPH）是一種常見的老年疾病，糖尿病患者中PPH的發(fā)病率為37%[4]，其發(fā)病可能主要與合并自主神經(jīng)病變、胃排空功能紊亂及血糖、胰島素和胰高血糖素樣肽水平異常有關(guān)。那么GLP-1RA是否會進一步降低糖尿病患者餐后血壓從而產(chǎn)生不利影響呢？本研究正好打消了此種顧慮，其結(jié)果顯示，短效GLP-1RA艾塞那肽（而非長效GLP-1RA）分別使餐后舒張壓及血管阻力增加6.7mmHg和683.6dyn*s/cm5/1.73m2，這可能對PPH患者有益。這一結(jié)果填補了GLP-1RA對餐后血壓影響的空白，證明短效GLP-1RA在降低SBP的同時減少了PPH風(fēng)險，在降糖之外還為安全控制糖尿病患者的血壓提供了保證。

　　專家簡介

　　梁自文教授，第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院內(nèi)分泌科主任、碩導(dǎo)，美國耶魯大學(xué)內(nèi)科博士后訪問學(xué)者，重慶市醫(yī)學(xué)會糖尿病足學(xué)組組長，重慶市醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌、糖尿病、骨質(zhì)疏松專委會副主委，中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)科教育委員會委員，中華醫(yī)學(xué)會脂代謝學(xué)組委員，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病足與周圍血管病學(xué)組委員。主持國家自然科學(xué)基金4項，發(fā)表SCI論文15篇，獲軍隊醫(yī)療成果二等獎1項。