患者男性，64歲，既往有2型糖尿病病史9年，因血糖控制欠佳來糖尿病門診就診。過去5年期間，患者糖化血紅蛋白水平一直維持在8%-9.2%，目前使用格列齊特聯(lián)合二甲雙胍控制血糖?；颊哌€分別使用辛伐他汀和依那普利治療脂質(zhì)異常和高血壓，每天服用75mg阿司匹林進(jìn)行心血管疾病一級預(yù)防。

　　患者訴雙下肢燒灼樣疼痛6個月，伴雙足刺痛感，夜間加重，行走或足部浸入水中可緩解?；颊哒J(rèn)為這個癥狀可能與其下肢循環(huán)差有關(guān)，而且，擔(dān)心可能需要截肢。雙側(cè)膝關(guān)節(jié)128Hz音叉振動覺檢查陰性，雙足跖面10g尼龍絲壓力覺檢查陰性。但是，患者雙足可觸及明顯足背動脈搏動。

　　問題：患者診斷是什么？這例患者該如何治療？患者預(yù)后如何？

　　診斷

　　患者診斷為痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變，疼痛癥狀是因正常痛覺信號系統(tǒng)受損或功能紊亂引起。由于大多數(shù)患者沒有意識到這些癥狀與糖尿病有關(guān)，因此，醫(yī)師應(yīng)常規(guī)檢查糖尿病患者是否伴有這些癥狀。

　　糖尿病周圍神經(jīng)病變定義為，排除其他原因后，糖尿病患者存在周圍神經(jīng)功能紊亂的癥狀體征。糖尿病患者中周圍神經(jīng)病變患病率在30%-50%左右，因此，所有糖尿病患者每年都應(yīng)篩查是否存在這個并發(fā)癥。

　　痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變是一種常見的神經(jīng)病理性疼痛，而神經(jīng)病理性疼痛通常是因正常痛覺信號系統(tǒng)受損或功能紊亂引起。大約40%-50%糖尿病周圍神經(jīng)病變患者有疼痛癥狀，而那些重度糖尿病周圍神經(jīng)病變患者出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛的可能性更大。

　　但是，12.5%痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變患者從未向醫(yī)生匯報神經(jīng)病理性疼痛癥狀，且39%患者從未接受過治療。因此，盡管很常見，但痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變一直未能被充分診斷和治療。

　　關(guān)于痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的自然病程，一些研究提示，隨著時間流逝，痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀保持穩(wěn)定或進(jìn)一步惡化，但是，也有研究稱，患者疼痛癥狀會隨著感覺缺失的加重而緩解。

　　糖尿病患者疼痛癥狀的表現(xiàn)多種多樣，例如：

　　雙側(cè)燒灼樣疼痛、閃痛或電擊痛；

　　針刺感或刺痛；

　　行走痛，常描述為“赤腳走在熱沙上”；

　　肌肉痙攣；

　　觸碰床單后引起疼痛；

　　輕微刺激就可引起重度疼痛，常從足趾開始，隨后雙側(cè)對稱性擴(kuò)展，呈套襪狀分布并逐漸影響到足部和下肢。

　　痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀常于夜間加重，導(dǎo)致患者無法入睡。疼痛癥狀偶爾也可累及雙手，指尖常最先受累。

　　神經(jīng)病理性疼痛對患者來說有時是嚴(yán)重、絕望和無能為力的，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。障礙性癥狀可嚴(yán)重影響患者每日活動和睡眠，甚至也可導(dǎo)致抑郁。另一方面，抑郁可進(jìn)一步加重神經(jīng)病理性疼痛。

　　需要強(qiáng)調(diào)的是，出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛癥狀意味著患者保護(hù)性感覺功能異常。一些重度神經(jīng)病理性疼痛患者伴有嚴(yán)重的感覺缺失。

　　糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷主要基于臨床檢查。神經(jīng)系統(tǒng)常規(guī)檢查包括足部痛覺、輕觸覺敏感性、壓力覺、以及振動覺檢查。應(yīng)進(jìn)行踝反射檢查，重度神經(jīng)病變患者可能會出現(xiàn)踝反射減弱或消失。如果感覺缺失嚴(yán)重，患者可能會出現(xiàn)位置覺受損。

　　血管檢查應(yīng)包括間歇性跛行、股動脈雜音聽診、脛后動脈和足背動脈觸診。進(jìn)行踝肱壓力指數(shù)測定，并檢查患者有無外周慢性缺血性病變。

　　同時，在診斷糖尿病周圍神經(jīng)病變之前，應(yīng)排除其他神經(jīng)病變常見的病因，例如維生素B缺乏癥、過度飲酒、甲狀腺功能減退癥、尿毒癥、藥物、漿細(xì)胞病、以及其他腫瘤、炎癥性疾病和遺傳性疾病。同時，其他可能導(dǎo)致下肢疼痛的疾病，例如外周缺血性疾病、靜脈曲張、腰椎間盤突出、椎管狹窄、以及其他肌肉骨骼疾病，例如關(guān)節(jié)炎等都應(yīng)被排除。

　　此外，長期使用二甲雙胍可能會導(dǎo)致維生素B12缺乏，這也可能是周圍神經(jīng)病變發(fā)生或加重的醫(yī)源性病因。因此，推薦患者在起始二甲雙胍治療前，以及二甲雙胍治療后每隔1到2年，測量血清維生素B12水平。

　　治療

　　痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療包括優(yōu)化血糖控制、止痛藥和心理支持治療。臨床指南推薦將三環(huán)類抗抑郁藥、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（度洛西汀，文法拉辛）、以及抗驚厥藥（加巴噴丁，普瑞巴林）作為一線治療藥物。

　　美國糖尿病協(xié)會建議，痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的糖化血紅蛋白控制在7%以下，甚至對于治療期間無低血糖病史及其他不良反應(yīng)的患者，糖化血紅蛋白可控制在6.5%以下。

　　而對于老年患者，以及既往有嚴(yán)重低血糖病史的患者，建議糖化血紅蛋白控制目標(biāo)可適當(dāng)放寬。良好的血糖控制可預(yù)防1型糖尿病患者神經(jīng)病變發(fā)生，并能延緩神經(jīng)病變進(jìn)展，但在2型糖尿病患者中，這方面的證據(jù)不足。此外，通過良好的血糖控制和減少血糖波動可改善患者疼痛癥狀。

　　過去幾十年期間，科研工作者一直致力于針對糖尿病周圍神經(jīng)病變潛在發(fā)病機(jī)制開發(fā)藥物。然而，迄今為止，仍無一種藥物被證明可安全有效的治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，也無任何一種藥物被批準(zhǔn)上市。

　　雖然有隨機(jī)對照試驗(yàn)評估抗氧化劑a-硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的有效性和安全性，但證據(jù)不足，因此，這個藥也未被批準(zhǔn)用于糖尿病周圍神經(jīng)病變或疼痛癥狀的治療。但是，在歐洲，這個藥常被超適應(yīng)癥用于糖尿病周圍神經(jīng)病變治療。

　　對于糖尿病周圍神經(jīng)病變疼痛癥狀的治療，三環(huán)類抗抑郁藥（阿米替林、丙咪嗪和去甲替林）、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（度洛西汀，文法拉辛）、抗驚厥藥（加巴噴丁，普瑞巴林）以及阿片類藥物已被證明可有效緩解患者疼痛癥狀。但是，目前僅有度洛西汀和普瑞巴林被美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于治療糖尿病周圍神經(jīng)病變疼痛癥狀。

　　盡管有多種藥物可被用于治療痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變，但是，醫(yī)師應(yīng)告知患者，沒有一種藥物被證明可100%緩解疼痛癥狀，而且，這些藥物的不良反應(yīng)較多，很多患者無法耐受。

　　三環(huán)類抗抑郁藥被作為痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變治療的一線藥物已有多年。三環(huán)類抗抑郁藥可通過阻斷5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取，以及阻斷鈉通道和鈣通道發(fā)揮作用。

　　阿米替林用于治療痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的起始劑量為25mg/天，后逐漸增加劑量以達(dá)有效劑量或患者最大耐受劑量（建議每天不超過75mg）。

　　為了減少不良反應(yīng)，可以建議患者晚上或睡前服用。大劑量阿米替林可導(dǎo)致心源性猝死風(fēng)險增加，對于既往有心血管疾病病史和年齡超過65歲的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。如果阿米替林有效，但患者無法耐受，可考慮丙咪嗪和去甲替林，起始劑量為25mg/天，按需逐漸增加至75-100mg/天。

　　三環(huán)類抗抑郁藥常見不良反應(yīng)為嗜睡、體重增加、以及副交感神經(jīng)抑制癥狀，如口干、瞳孔散大、直立性低血壓、心率增快、尿潴留和便秘。這類藥物禁用于癲癇和眼內(nèi)壓升高的患者。此外，病情不穩(wěn)定和有跌倒病史的患者也不應(yīng)使用此類藥物。

　　與治療抑郁癥所需劑量相比，緩解疼痛癥狀所需的三環(huán)類抗抑郁藥劑量較小。多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果表明，與安慰劑相比，三環(huán)類抗抑郁藥可顯著緩解糖尿病周圍神經(jīng)病變的疼痛癥狀。

　　對于5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，推薦度洛西汀起始劑量為60mg/天，餐時服用，逐漸增加劑量至有效劑量或患者最大耐受劑量（不超過120mg/天）。度洛西汀常見不良反應(yīng)為惡心、嗜睡、頭暈、食欲下降和便秘。有報道稱使用度洛西汀可導(dǎo)致血壓輕度升高，因此，高血壓患者應(yīng)慎重使用。此外，肝腎功能不全患者也應(yīng)謹(jǐn)慎使用度洛西汀。

　　文法拉辛在痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變治療中的經(jīng)驗(yàn)不如度洛西汀那么豐富。有研究表明，大劑量文法拉辛治療痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效與標(biāo)準(zhǔn)計量度洛西汀和三環(huán)類抗抑郁藥相似。文法拉辛常見不良反應(yīng)為惡心和嗜睡。有報道稱，文法拉辛可導(dǎo)致血壓升高和心律異常，推薦對文法拉辛使用者進(jìn)行常規(guī)心律監(jiān)測。

　　抗驚厥藥普瑞巴林和加巴噴丁可與鈣通道α2δ亞單位結(jié)合，抑制興奮性神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)。普瑞巴林推薦起始劑量為150mg/天，逐漸增加劑量至有效劑量或患者最大耐受劑量（不超過600mg/天）。加巴噴丁推薦起始劑量為900mg/天，可逐漸增加劑量至3600mg/天。其中，普瑞巴林治療痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的證據(jù)比較充分，單一給藥方案，線性藥物代謝動力學(xué)，且不需要長期劑量調(diào)整，成本效益比也優(yōu)于加巴噴丁。

　　普瑞巴林和加巴噴丁治療常見不良反應(yīng)為嗜睡、頭暈、外周水腫、頭痛和體重增加。為了減輕這些不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，初始給予患者一個相對較小的劑量，然后再逐漸增加至維持劑量。

　　多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果表明，阿片類藥物曲馬多、羥考酮、嗎啡和右美沙芬可有效緩解神經(jīng)病理性疼痛。曲馬多是一種弱阿片類藥物，也是輕度抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取，，在一些難治性病例中可以考慮使用。曲馬多起始劑量為200mg/天，分劑量使用，需要時可逐漸增加劑量至有效劑量或患者最大耐受劑量（不超過400mg/天）。曲馬多常見不良反應(yīng)包括便秘、惡心和頭暈。

　　由于羥考酮、嗎啡和右美沙芬可能會導(dǎo)致成癮，因此，不推薦非專業(yè)人員使用。這類藥物常見不良反應(yīng)為便秘、惡心、嘔吐、支氣管痙攣和情緒變化。此外，這類藥物的藥效會隨著時間的推移而逐漸下降，而且這類藥物也可引起新的疼痛癥狀，如搏動性頭痛。

　　對于局限性神經(jīng)痛患者，5%利多卡因貼劑或乳膏在足部最痛區(qū)域局部使用也可有效緩解疼痛。足部皮膚使用辣椒素乳膏，每天四次，也可減輕疼痛強(qiáng)度，特別是對那些局部不適的患者。但有很多患者無法耐受辣椒素的不良反應(yīng)，包括接觸溫水或環(huán)境溫度升高時局部有灼熱感。硝酸異山梨酯噴霧劑局部使用也可有效減輕疼痛。

　　有一些痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變患者使用傳統(tǒng)藥物治療無法緩解疼痛。對于疼痛癥狀嚴(yán)重，且藥物治療無效的患者，脊髓電刺激治療或可緩解患者癥狀。但是，這種治療方法還未經(jīng)過驗(yàn)證，缺少這方面的長期隨訪資料，而且，其成本效益也不清楚。此外，針灸也用于緩解一些頑固性疼痛患者的癥狀。

　　美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會推薦普瑞巴林作為痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的一線治療藥物。而阿米替林、度洛西汀、文法拉辛、加巴噴丁、阿片類藥物和局部使用辣椒素則被歸類為治療疼痛癥狀可能會有效的方案。

　　糖尿病神經(jīng)病變國際共識小組推薦三種藥物作為痛性神經(jīng)病變起始治療選擇——三環(huán)類抗抑郁藥、度洛西汀和抗驚厥藥。當(dāng)一線藥物單藥治療無效時，糖尿病神經(jīng)病變國際共識小組推薦一線治療藥物聯(lián)合使用；假如仍不能充分控制疼痛癥狀，建議加用阿片類藥物，如曲馬多和羥考酮。

　　歐洲神經(jīng)科學(xué)協(xié)會聯(lián)盟推薦三環(huán)類抗抑郁藥、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、加巴噴丁和普瑞巴林作為痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的一線治療藥物，而曲馬多和阿片類藥物則作為二線治療藥物使用。

　　盡管進(jìn)行了大量的研究，但是，痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。臨床醫(yī)師應(yīng)了解指南的優(yōu)勢和局限性，并根據(jù)患者具體情況制定合適的治療方案。合并癥、當(dāng)前用藥情況、生活方式、心理健康問題以及藥物不良反應(yīng)等因素都應(yīng)考慮到治療方案中。

　　例如，青光眼、心血管疾病、癲癇和直立性低血壓患者應(yīng)避免使用三環(huán)類抗抑郁藥；肝功能不全患者應(yīng)避免使用度洛西??；但對于抑郁癥患者，三環(huán)類抗抑郁藥和度洛西汀則是很好的治療選擇。肥胖患者應(yīng)避免使用普瑞巴林，但對于失眠癥和焦慮癥患者，普瑞巴林則比其他藥物有優(yōu)勢。抑郁癥患者和有藥物濫用病史的患者應(yīng)避免使用阿片類藥物。

　　痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療模式

　　預(yù)后

　　糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病患者足部潰瘍形成的主要危險因素之一，超過80%足潰瘍患者合并糖尿病周圍神經(jīng)病變。足部潰瘍的形成包含多種病理生理機(jī)制，如糖尿病周圍神經(jīng)病變、外周動脈疾病、足部畸形、關(guān)節(jié)活動受限和足底壓力增加。

　　此外，不論是痛性，還是無痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變，都是夏科氏神經(jīng)骨關(guān)節(jié)?。ㄏ目剖献悖┑闹饕∫?。夏科氏足可影響足部骨骼和關(guān)節(jié)，特征性病變?yōu)椴±硇怨钦?、關(guān)節(jié)脫位和畸形。

　　因此，所有糖尿病和周圍神經(jīng)病變患者都應(yīng)評估足部潰瘍危險因素，如血糖控制差、外周血管疾病、既往足部潰瘍或截肢病史、以及足部畸形，并給予相應(yīng)治療。對于足部潰瘍高危患者，給予預(yù)防措施，患者教育可降低高?；颊叩慕刂?。

　　上述患者結(jié)局

　　通過鼓勵患者改善血糖控制，在格列齊特和二甲雙胍治療基礎(chǔ)上，加用睡前注射基礎(chǔ)胰島素；在告知度洛西汀潛在不良反應(yīng)的前提下，給予患者每天60mg度洛西?。煌瑫r，教育患者如何進(jìn)行足部護(hù)理。6周后，患者來院復(fù)診時，癥狀顯著改善，且血糖控制良好。