糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（DPN）是最常見(jiàn)的糖尿病慢性并發(fā)癥，其無(wú)痛性神經(jīng)病變表現(xiàn)為痛覺(jué)等保護(hù)性感覺(jué)喪失，是糖尿病足病發(fā)病最主要的病理基礎(chǔ)；而另外一種痛性神經(jīng)病變表現(xiàn)為各種劇烈疼痛癥狀，給患者帶來(lái)巨大的痛苦和生活的困擾。其治療目前治療仍是糖尿病領(lǐng)域一個(gè)最棘手的問(wèn)題之一。

　　指南推薦仍需要針對(duì)發(fā)病機(jī)制的抗氧化應(yīng)激、醛糖還原酶抑制劑、改善微循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等藥物，和針對(duì)疼痛癥狀的抗抑郁劑、抗驚厥藥物甚至嗎啡類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物等。但是，單一種藥物往往療效有限，而不得不采取多種藥物聯(lián)合應(yīng)用的“雞尾酒”療法。

　　目前，對(duì)現(xiàn)有DPN治療方法，存在以下困惑：

　　之一：控制血糖能否阻止DPN發(fā)生和進(jìn)展

　　目前詢(xún)證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，對(duì)1型糖尿病患者，控制血糖確實(shí)可以阻止和減少DPN的發(fā)生和進(jìn)展，而在2型糖尿病人群，嚴(yán)格控制血糖并未展現(xiàn)對(duì)DPN的保護(hù)作用。

　　之二：何時(shí)開(kāi)始治療最合適

　　鑒于糖尿病前期已存在一定比例的DPN患病率，高血糖導(dǎo)致的神經(jīng)病理?yè)p害很早就已發(fā)生，而神經(jīng)修復(fù)又是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，建議DPN治療越早干預(yù)越好。

　　之三：抗氧化劑長(zhǎng)期療效如何

　　a-硫辛酸強(qiáng)大的抗氧化作用和肯定的DPN治療效果已被ALADINI-III、SYDNEY等多項(xiàng)臨床研究證實(shí)。但是，在其停止治療數(shù)月后，患者癥狀會(huì)再次出現(xiàn)，因此，其長(zhǎng)期療效仍待證實(shí)。

　　之四：哪種藥物鎮(zhèn)痛效果最好

　　目前國(guó)際上指南推薦了多種改善DPN疼痛癥狀的藥物，如三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、抗驚厥藥、抗癲癇藥甚至是阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物等，也有止痛治療藥物選擇的流程，但目前仍無(wú)頭對(duì)頭研究比較哪種藥物療效更佳，也沒(méi)有兩種藥物聯(lián)合治療的證據(jù)。

　　將來(lái)，DPN治療的希望在哪里呢？很可能來(lái)自DPN發(fā)病新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)和深入研究。有治療作用的新選擇可能有：

　　1）NF-κB抑制劑

　　可通過(guò)抑制神經(jīng)組織的慢性炎癥而抑制神經(jīng)病理?yè)p傷。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，NF-κB抑制劑BAY11-7082和SC-514可改善STZ大鼠的周?chē)窠?jīng)傳導(dǎo)速度和恢復(fù)神經(jīng)內(nèi)血流，后者甚至可以逆轉(zhuǎn)后肢神經(jīng)的病理改變。

　　2）線(xiàn)粒體損傷抑制劑

　　利用線(xiàn)粒體損傷抑制劑TRO19622處理db/db小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，它可以明顯改善施萬(wàn)細(xì)胞的線(xiàn)粒體功能、部分改善周?chē)窠?jīng)的傳導(dǎo)功能和小鼠肢體的肌肉運(yùn)動(dòng)能力。因此，線(xiàn)粒體損傷抑制劑是一類(lèi)有希望的潛在DPN治療藥物。

　　3）改善自噬功能的藥物

　　最新的糖尿病動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，用雷帕霉素可以增加大鼠坐骨神經(jīng)的自噬小體數(shù)量，同時(shí)上調(diào)神經(jīng)組織神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)、并增加軸索和髓鞘的再生，使大鼠后肢的運(yùn)動(dòng)功能增強(qiáng)。所以，增強(qiáng)自噬功能的藥物有可能用作DPN治療。

　　4）GLP-1類(lèi)似物或受體激動(dòng)劑

　　現(xiàn)有的艾塞那肽與甘精胰島素對(duì)照臨床研究表明，每日兩次5-10ug艾塞那肽治療DPN患者，雖然在用藥初期，兩組某些神經(jīng)傳導(dǎo)指標(biāo)有一定改善，但是在12個(gè)月和18個(gè)月時(shí)，所有指標(biāo)均與基線(xiàn)無(wú)差異，也為發(fā)現(xiàn)其有促進(jìn)神經(jīng)再生作用。但是，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)初步結(jié)果表明，另一種長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽可以抑制糖尿病大鼠L4-5脊髓膠質(zhì)細(xì)胞的IL-1b等炎癥因子表達(dá)、刺激小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化標(biāo)志物的表達(dá)，從而可能有改善神經(jīng)病變的作用。

　　5）離子通道抑制劑

　　Na+離子通道的開(kāi)放和鈣離子通道激活和內(nèi)流參與了痛性神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制。目前Nav1.8通道抑制劑A803467被用于糖尿病神經(jīng)痛的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)腹腔注射和爪內(nèi)注射改藥，劑量為10mg/kg時(shí)，其抗痛覺(jué)敏感效應(yīng)最高；而相同劑量的利多卡因無(wú)抗痛覺(jué)敏感效應(yīng)，5mg/kg的A80346和30mg/kg利多卡因，抗痛覺(jué)效應(yīng)相等。在相同的時(shí)間點(diǎn)，達(dá)到同等的抗異常疼痛的效應(yīng)，所需的利多卡因的劑量是A80346劑量的兩倍。而鈣離子Cav3.2通道抑制劑ABT-639與普瑞巴林在觀察期為6周的多中心對(duì)照研究中，并未證實(shí)其改善神經(jīng)痛癥狀的作用。因此，Nav1.8通道抑制劑更有可能用于DPN的對(duì)癥治療。