中樞神經(jīng)系統(tǒng)是脊椎動物調(diào)控最復(fù)雜、最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)钠鞴僦?，控制著感覺感知、情緒調(diào)節(jié)和機(jī)體維持等基本神經(jīng)活動，以及思維、認(rèn)知和意識等高級神經(jīng)活動。大腦最重要的特征之一就是能夠存儲大量的信息，即學(xué)習(xí)和記憶能力，在阿茲海默病等神經(jīng)精神疾病的患者中，學(xué)習(xí)和記憶能力的異常是重要的臨床表征之一。神經(jīng)元之間相互形成的神經(jīng)突觸以及介導(dǎo)的信息傳遞是神經(jīng)系統(tǒng)一個基本而又獨(dú)特的存在，也是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮生理功能的基礎(chǔ)，其活性異常是神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生的重要原因之一。神經(jīng)科學(xué)研究表明，學(xué)習(xí)記憶的物質(zhì)基礎(chǔ)是神經(jīng)突觸聯(lián)系強(qiáng)度的變化，由此提出“突觸可塑性”這一理論，即神經(jīng)元之間突觸聯(lián)系強(qiáng)度可隨著神經(jīng)元活性的變化而改變。

長時程增強(qiáng)（long-termpotentiation，LTP）是突觸可塑性重要的表現(xiàn)形式之一，是目前研究學(xué)習(xí)記憶最重要的分子細(xì)胞模型。目前關(guān)于LTP研究主要集中于突觸外興奮性AMPA受體的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，突觸后分子調(diào)控機(jī)制不甚清楚。近日，中國科學(xué)院昆明動物研究所盛能印課題組與美國加州大學(xué)舊金山分校RogerNicoll實(shí)驗(yàn)室合作，以AMPA受體基因條件性敲除小鼠為研究系統(tǒng)，構(gòu)建GluA1-g-8融合性AMPA受體并通過胚胎宮內(nèi)電轉(zhuǎn)以替代內(nèi)源AMPA受體，研究谷氨酸受體復(fù)合物與突觸后PDZ支架蛋白的相互作用在LTP中的功能和機(jī)制。結(jié)合海馬腦片和神經(jīng)電生理等手段，研究發(fā)現(xiàn)外源AMPA受體的突觸轉(zhuǎn)運(yùn)只受到所融合的輔基TARPg-8的調(diào)控；而AMPA/TARP受體復(fù)合物中與突觸后支架蛋白PDZ結(jié)構(gòu)域的結(jié)合位點(diǎn)，是該受體介導(dǎo)的突觸傳遞和LTP表達(dá)所必需的。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酸受體的另一家族成員kainate受體與其輔基Neto蛋白所形成的受體復(fù)合物，其突觸轉(zhuǎn)運(yùn)和LTP表達(dá)同樣需要與突觸后支架蛋白PDZ結(jié)構(gòu)域的相互作用。研究結(jié)果表明，無論是由何種谷氨酸受體所介導(dǎo)，LTP表達(dá)的突觸后機(jī)制很保守且由共同的機(jī)制所調(diào)控；在LTP過程中，突觸后PDZ支架蛋白是主要功能靶點(diǎn)，而谷氨酸受體的突觸轉(zhuǎn)運(yùn)則可能為被動協(xié)同過程。該研究揭示了突觸可塑性長時程增強(qiáng)的突觸后分子機(jī)制，為進(jìn)一步闡明學(xué)習(xí)記憶的分子機(jī)制以及相關(guān)神經(jīng)精神疾病的發(fā)病機(jī)理提供了重要理論基礎(chǔ)。

相關(guān)研究成果以LTPrequirespostsynapticPDZ-domaininteractionswithglutamatereceptor/auxiliaryproteincomplexes為題，發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上。昆明動物所研究員盛能印為論文第一作者，并與美國加州大學(xué)舊金山分校教授RogerNicoll為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金委、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項（動物復(fù)雜性狀的進(jìn)化解析與調(diào)控）、中科院率先行動“百人計劃”的資助。

在Gria1fl/flGria2fl/flGria3fl/fl條件性敲除小鼠海馬CA1神經(jīng)元中敲除AMPA受體、將其替換為GluA-g-8融合受體或PDZ結(jié)構(gòu)位點(diǎn)缺失的GluA-g-8D4突變受體后，神經(jīng)電生理分別考察其對突觸傳遞（A-C）和突觸可塑性LTP（D-E）的影響。