中國研究發(fā)現(xiàn)慢性壓力促進癌癥發(fā)展新機制

癌癥現(xiàn)已成為嚴重威脅人類生命健康的疾病之一，而癌癥患者通常伴有焦慮、絕望、恐懼等不良情緒，這往往加速病人病程的進展，影響患者的預后。

近日，一項關(guān)于慢性壓力與癌癥發(fā)生發(fā)展之間關(guān)系的研究刊登于國際自然科學領(lǐng)域權(quán)威雜志《臨床調(diào)查》（theJournalofClinicalInvestigation）。

該項研究發(fā)現(xiàn)，慢性壓力能夠促進腎上腺素水平異常升高，通過改變?nèi)橄侔┑奶墙徒馑揭鹉[瘤微環(huán)境的酸性增強從而促進乳腺癌腫瘤干細胞的干性特征，揭示乳腺癌發(fā)生發(fā)展的新機制。

這項成果由大連醫(yī)科大學教育部“創(chuàng)新團隊”帶頭人、國家中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才、教育部“長江學者”劉強教授與其研究團隊領(lǐng)銜研究發(fā)現(xiàn)。

劉強介紹說，癌癥現(xiàn)已成為嚴重威脅人類生命健康的疾病之一，而癌癥患者通常伴有焦慮、絕望、恐懼等不良情緒，這往往加速病人病程的進展，影響患者的預后。但是，由不良情緒導致的慢性精神壓力的致癌作用和具體機制尚不清楚。

劉強帶領(lǐng)的研究團隊利用慢性壓力小鼠模型，發(fā)現(xiàn)慢性壓力將導致小鼠體內(nèi)激素水平異常，尤其是腎上腺素水平升高，而異常升高的腎上腺素可以顯著增強乳腺癌的干性特征，同時還能夠促進腫瘤細胞中特異性效應(yīng)“瓦爾堡效應(yīng)”（Warburgeffect）中關(guān)鍵因子乳酸脫氫酶（LDHA）的表達來加速乳腺癌細胞的糖代謝過程，為乳腺癌細胞提供生長、增殖所必需的能源。

乳酸脫氫酶是糖酵解過程中最后一步限速酶，可將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，其異常高表達引起催化產(chǎn)物（乳酸）的堆積，使得細胞局部pH值降低。通過體外模擬細胞酸性環(huán)境，研究者發(fā)現(xiàn)，LDHA升高制造的酸性環(huán)境能夠促進去泛素化酶USP28與癌基因MYC的直接結(jié)合，并降低MYC的泛素化水平進而穩(wěn)定其蛋白表達。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，MYC能夠在mRNA水平上提高SLUG的表達。利用雙熒光報告系統(tǒng)，研究者證實MYC能夠與SLUG的啟動子結(jié)合，通過促進其轉(zhuǎn)錄的方式增加SLUG的表達水平，進而增強乳腺癌的干性特征。該調(diào)節(jié)通路揭示了慢性壓力影響乳腺癌發(fā)生發(fā)展的潛在機制，并在乳腺癌血液樣本和臨床腫瘤樣本中，驗證了腎上腺素水平與LDHA/USP28/MYC/SLUG表達的相關(guān)性，同時預示不良預后。

劉強介紹說，乳腺癌、卵巢癌和胃癌等癌癥患者常伴隨有不良情緒，進而加速自身腫瘤的發(fā)生發(fā)展。那么，在日常生活中，除了自身感受外，有哪些客觀的方式判斷不良情緒呢？劉強表示，可以通過傳統(tǒng)的心理測評量表結(jié)合臨床血液指標檢查（如腎上腺素水平）綜合評估患者的不良情緒和壓力狀態(tài)。

另外，為了進一步找到有效的治療藥物，劉強團隊利用美國FDA批準藥物的篩選系統(tǒng)，篩選出靶向LDHA的潛在治療藥物維生素C（VitaminC）。通過一系列實驗發(fā)現(xiàn)，VitaminC能夠顯著逆轉(zhuǎn)腎上腺素對乳腺癌的致癌作用。

這一研究聚焦慢性壓力影響腫瘤發(fā)生發(fā)展這一重大疾病的熱點問題，闡明了慢性壓力誘導乳腺癌患者腎上腺素水平上調(diào)對腫瘤糖代謝通路進行重構(gòu)，進而促進乳腺癌腫瘤干細胞的干性特征；進一步篩選出有效的治療藥物VitaminC顯著逆轉(zhuǎn)慢性壓力造成的腫瘤進展，為今后腫瘤患者的臨床治療提供了嶄新的思路，為乳腺癌患者帶來福音。

該研究由國家自然科學重點基金、廣州市科技規(guī)劃項目和大連高層次人才創(chuàng)新計劃等項目共同資助。