曾經(jīng)有小伙伴問(wèn)到用于自身免疫性疾病的BTK抑制劑有哪些，今借著贊布替尼前進(jìn)的大風(fēng)理一理，希望對(duì)有這方面需求的朋友有所幫助。

2019年1月15日，百濟(jì)神州的BTK抑制劑Zanubrutinib（贊布替尼）獲FDA授予的突破性療法認(rèn)定，用于治療先前至少接受過(guò)一種治療的成年套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者，成為首獲美突破性療法認(rèn)定的中國(guó)本土抗癌藥。此外，該藥用于治療R/RMCL和R/RCLL/SLL在中國(guó)的NDA均已被納入優(yōu)先審評(píng)，治療WM患者也已獲FDA授予的快速通道資格，對(duì)復(fù)發(fā)或難治型彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（非生發(fā)中心B細(xì)胞亞型）和復(fù)發(fā)或難治型惰性淋巴瘤（濾泡性淋巴瘤和邊緣帶淋巴瘤）等的研究也在進(jìn)行中，但尚未開(kāi)展針對(duì)自身免疫性疾病的研究。自從首款BTK抑制劑依魯替尼面市以來(lái)，淋巴瘤領(lǐng)域中的BTK抑制劑越來(lái)越多，目前已有至少15種小分子抑制劑進(jìn)入臨床階段，Zanubrutinib發(fā)展最快，有望成為繼依魯替尼和Acalabrutinib之后第三個(gè)上市的BTK抑制劑。

Bruton酪氨酸激酶（brutontyrosinekinase，BTK）屬于非受體酪氨酸激酶Tec家族，是B細(xì)胞受體（Bcellreceptor，BCR）信號(hào)通路中的關(guān)鍵激酶。BTK大量表達(dá)，使BCR通路的異常激活，會(huì)影響B(tài)細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，從而引發(fā)各種惡性淋巴瘤，主要為非霍奇金淋巴瘤中的B細(xì)胞淋巴瘤。此外，BTK大量表達(dá)使BCR信號(hào)通路異常激活后，可使B細(xì)胞功能失調(diào)、免疫耐受狀態(tài)改變，并轉(zhuǎn)化為自身反應(yīng)性B細(xì)胞，分泌大量自身抗體誘發(fā)自身免疫性疾病。

基于以上機(jī)理，近幾年BTK抑制劑應(yīng)用于自身免疫性疾病（包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）的研究也越來(lái)越多。雖然目前僅依魯替尼以自身免疫性疾?。砸浦参锟顾拗鞑。╟GVHD））于2017年獲FDA批準(zhǔn)上市，但目前已有十幾種小分子抑制劑進(jìn)入臨床階段。BTK已成為自身免疫性疾病領(lǐng)域除TNF（腫瘤壞死因子）和CD20（B淋巴細(xì)胞抗原CD20）之外臨床藥物最多的靶點(diǎn)，有望成為未來(lái)治療自身免疫性疾病的新靶點(diǎn)。

用于自身免疫性疾病臨床進(jìn)展中的BTK抑制劑見(jiàn)下表所示，從中可以看出，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）作為自身免疫性疾病的一大類(lèi)，也是BTK抑制劑攻克最多的一類(lèi)疾病，其次為系統(tǒng)性紅斑狼瘡，也可見(jiàn)到銀屑病、蕁麻疹。BTK抑制劑對(duì)自身免疫性疾病的研究大部分尚處于臨床一、二期，而實(shí)際上無(wú)論是針對(duì)淋巴瘤還是自身免疫性疾病等領(lǐng)域，目前最高處于臨床三期的BTK抑制劑均為斷檔狀態(tài)。其中標(biāo)綠的為兩個(gè)中國(guó)1類(lèi)新藥，諾誠(chéng)健華醫(yī)藥科技的ICP-022和艾森生物的AC-0058TA。AC-0058TA已于2018年11月完成系統(tǒng)性紅斑狼瘡的在美試驗(yàn)的首例患者入組治療。而ICP-022對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎處于臨床一期階段，對(duì)淋巴瘤的研究最高進(jìn)入臨床二期階段。在中國(guó)1類(lèi)BTK抑制劑中，這兩款也是繼Zanubrutinib之后研發(fā)最快的了。

失敗的例子往往可以給大家啟發(fā)，目前BTK抑制劑用于自身免疫性疾病，明確顯示終止的為Poseltinib（上表中未列出）。其主要用于治療RA，曾在美國(guó)、澳大利亞、阿根廷、墨西哥、日本、南非和歐盟等地開(kāi)展隨機(jī)、平行分配的臨床二期研究，研究主要終點(diǎn)為ACR20以及藥物相關(guān)和嚴(yán)重的AEs，共招募患者283人，但后因未能顯示療效，而被終止。該藥最初由韓美研發(fā)，后2015年禮來(lái)公司以6.9億美元，包括5000萬(wàn)美元前期款，獲得研發(fā)權(quán)益。說(shuō)實(shí)話(huà)，禮來(lái)雖然在自身免疫性疾病領(lǐng)域有當(dāng)家品種JAK1/2抑制劑Baricitinib(巴瑞克替尼)用于治療RA，但真不是BTK的玩家，這一領(lǐng)域的強(qiáng)者非艾伯維莫屬。上表中的Pharmacyclics其實(shí)已于2015年被艾伯維收購(gòu)，當(dāng)時(shí)與Pharmacyclics合作研發(fā)首個(gè)BTK抑制劑依魯替尼的強(qiáng)生，還有諾華都想收購(gòu)Pharmacyclics，但艾伯維以210億美元贏得了競(jìng)購(gòu)戰(zhàn)（現(xiàn)排名全球制藥并購(gòu)榜單第22位），還迅速發(fā)展了ABBV-105，已進(jìn)入二期臨床，其與JAK1抑制劑Upadacitinib的聯(lián)用也已進(jìn)入臨床二期，此外還有PCI-45292處于臨床一期。BMS-986142雖然用于Sj?gren'sSyndrome（干燥綜合征）的二期臨床已終止，但用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎已完成一項(xiàng)臨床二期研究，屬于此研發(fā)行列中發(fā)展算快的了。當(dāng)然RA二期臨床已有完成的還有新基的Spebrutinib和基因泰克的Fenebrutinib，感興趣的可以扒一下臨床結(jié)果，結(jié)構(gòu)見(jiàn)下圖所示。