01“阿甘”的煩惱

銀幕上的阿甘點石成金，總是能逢兇化吉；現(xiàn)實生活中的“阿甘”雖然也功成名就，卻自有他的煩惱。

2013年，阿甘的扮演者，歷史上第二個連續(xù)兩年獲得奧斯卡最佳男演員獎的美國著名影星湯姆·漢克斯在一檔晚間脫口秀電視節(jié)目上坦誠地告訴主持人和觀眾們：“我去看醫(yī)生時候，他對我說，‘你還記得自從你36歲以來一直在設(shè)法應(yīng)對的高血糖吧？好了，年輕人，你畢業(yè)了！你得了2型糖尿病。’

不幸的“阿甘”成了世界上超過4億糖尿病患者中的一個。事實上，根據(jù)調(diào)研，目前全球糖尿病患者中有一半生活在這五個國家：中國，印度，美國，巴西和印度尼西亞。據(jù)華爾街日報估計，中國每年治療糖尿病和相關(guān)疾病得花費在全國醫(yī)保支出中所占的份額已經(jīng)高達(dá)13％，并呈現(xiàn)出加速上升的趨勢，已經(jīng)成為中國醫(yī)保最沉重的負(fù)擔(dān)之一。隨著糖尿病發(fā)病率的持續(xù)增高，我們對有效、便捷和經(jīng)濟(jì)的糖尿病診斷、護(hù)理方法和藥物的需求變得十分緊迫。

02胰島素和腸促胰素

一說起糖尿病的治療，大家首先想到的肯定是胰島素。因為1型糖尿病的特征在于產(chǎn)生胰島素的功能喪失，所以注射胰島素可以緩解因為胰島素缺乏而引起的餐后血糖升高，以及其它相應(yīng)的并發(fā)癥；而2型糖尿病則是由于身體對胰島素的敏感度降低造成的，一般來說，患者的胰臟功能開始衰退，但是合成與分泌胰島素（?-細(xì)胞）和胰高血糖素（?-細(xì)胞）的功能并沒有完全喪失，因此還可以通過藥物干預(yù)，促進(jìn)胰島素的合成與分泌，或者減緩胰高血糖素的合成與分泌，來達(dá)到降糖的效果。

想要促進(jìn)胰島素的合成與分泌就要搞清楚胰島素的調(diào)節(jié)機(jī)制。科學(xué)家們很早就發(fā)現(xiàn)，除了血糖升高直接引起的胰島素分泌之外，口服葡萄糖還可以通過另一條途徑引起胰島素的分泌?？诜咸烟悄茉谖改c道引起一組多肽類激素的分泌，這些激素作用到它們各自的受體上，就能促進(jìn)胰島素的合成與分泌，所以科學(xué)家把這些激素稱為“腸促胰島激素（Incretin）”，而這些激素引起的胰島素分泌就被稱為“腸促胰島激素效應(yīng)（IncretinEffect）”。

你也許會說：“聽上去，腸促胰島激素好像也可以緩解2型糖尿病患者的餐后血糖升高。”聽上去應(yīng)該如此，事實也確實如此。

科學(xué)家通過打點滴的方法，將最主要的腸促胰島激素GLP-1（Glucagon-likePeptide-1）注入2型糖尿病患者的靜脈，人為地把這個腸促胰島激素控制在較高的水平，就可以有效控制患者的餐后血糖。為什么非要打點滴？因為GLP-1在人體血液中的半衰期只有幾分鐘，一次性注射后很快就會被降解失效，然后排出體外，不足以顯示藥效，只能通過連續(xù)注入才能起效。

可想而知，通過各種方法延長GLP-1的半衰期，使其適合于臨床應(yīng)用是本世紀(jì)初糖尿病藥物研發(fā)的大熱門。但是人算不如天算，在各顯神通的競爭中，第一個有足夠半衰期的GLP-1類似物出自“上帝之手”，來源于一種美洲蜥蜴。

03毒蜥蜴渾身是寶

這種蜥蜴叫“吉拉怪獸（GilaMonster）”，生活在美國西南部和墨西哥北部的沙漠地帶，成年時體長40至60公分，體重可達(dá)2公斤，是北美洲最大的蜥蜴，也是世界上很少幾種有毒的蜥蜴之一。

吉拉怪獸在早期的西部開拓者心中是一種可怕的怪物，傳說它呼出的氣體很難聞而且有毒，如果被它咬一口是致命的。其實吉拉怪獸并沒有那么可怕，因為它行動遲緩，對人畜基本不構(gòu)成威脅。它的唾液雖然有毒，會引起劇痛、紅腫和渾身無力等嚴(yán)重癥狀，但是不足以殺死一個成年人。

經(jīng)過多年研究，科學(xué)家從吉拉怪獸的毒液里找到了許多活性物質(zhì)，包括不下一打多肽類的活性物質(zhì)，其中一些會引起疼痛，一些會引起紅腫，還有不少作用于血管和胃腸道。就是從這些多肽類的活性物質(zhì)中，科學(xué)家不但找到了有抗癌作用的新型化合物，也找到了幾個與上文提到的腸促胰島激素GLP-1很相似的化合物。

其中一個多肽類物質(zhì)Exendin-4的氨基酸順序有50%與GLP-1是一樣的，在人體內(nèi)能起到GLP-1的降糖作用，而且不太容易被降解，半衰期（3~4小時）比GLP-1長很多。2005年，人工合成的Exendin-4在美國上市，用于2型糖尿病治療。

04利時敏一天一次

除了出自“上帝之手”的Exendin-4，人工延長多肽類藥物半衰期的方法還有好幾種，可以是緩釋配方制劑的應(yīng)用，也可以是化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾，等等。比如賽諾菲的利時敏（Lyxumia），就是通過對GLP-1進(jìn)行化學(xué)修飾來增強(qiáng)它體內(nèi)穩(wěn)定性的。利時敏在血液中的半衰期也是3~4個小時，雖然相比天然GLP-1提高了很多，但是與來自蜥蜴毒素的Exendin-4相比好像沒有什么優(yōu)勢。

剛開始做臨床試驗的時候，研究人員特意安排了兩組患者，其中一組接受一天兩次的利時敏治療，另一組則接受一天一次的治療。盡管一天兩次的治療給患者帶來了更高的藥物血漿暴露量，但是與療效相關(guān)的幾個關(guān)鍵指標(biāo)，比如糖化血紅蛋白降低，與一天一次的治療相比卻沒有什么提高。這是怎么回事呢？研究人員提出了可能的解釋。

通過體外的活性測試我們知道，利時敏與靶點（GLP-1受體）的結(jié)合非常牢固，只要很少一點點就可以占據(jù)大部分靶點。在這種情況下（熟悉“滴定曲線”的人都知道），超過臨界點之后，增加利時敏的血液濃度并不能有效增加靶點的占有率。另外，利時敏從靶點上解離下來的速度也會影響到利時敏的有效時間。如果解離的速度很慢，在血液中游離藥物的含量已經(jīng)很低的時候它還能繼續(xù)占據(jù)靶點，發(fā)揮作用。

就這樣，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)研究獲得了意想不到的好結(jié)果，把原先的每餐后60分鐘之內(nèi)皮下的注射，簡化到了每天1次。

05胃排空與餐后血糖

利時敏的作用靶點GLP-1受體除了調(diào)控胰島素的分泌之外，還有其它的生物調(diào)節(jié)功能，比如降低胰高血糖素分泌，減緩胃排空，這些效應(yīng)也都和血糖調(diào)控緊密相關(guān)。根據(jù)臨床結(jié)果，研究人員認(rèn)為利時敏對于餐前血糖的作用主要是通過刺激胰島素分泌來實現(xiàn)，而對于餐后血糖作用則主要是通過延遲胃排空而達(dá)到，是整體血糖控制有價值的選擇。

利時敏是2016年7月28日獲得FDA批準(zhǔn)在美國上市的。到目前為止，它是唯一在在中國獲批的基礎(chǔ)胰島素適應(yīng)癥的GLP-1受體激動劑。鑒于利時敏對餐后血糖水平的有利影響以及基礎(chǔ)胰島素針對空腹血糖的控制，利時敏與基礎(chǔ)胰島素的作用機(jī)制相輔相成。對于那些基礎(chǔ)胰島素治療下不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者，利時敏也應(yīng)該是有效治療選擇，并且可能成為優(yōu)于基礎(chǔ)強(qiáng)化治療的首選療法。

研究結(jié)果顯示，在具有不同背景療法的各種2型糖尿病患者群體中，利時敏改善了患者的血糖控制，表現(xiàn)出良好的安全性，低血糖的發(fā)生率很低，并且沒有增加心血管事件的風(fēng)險。

早在2013年，利時敏就獲得了歐盟監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，但是在美國的上市過程卻好事多磨。2008年之后，美國FDA要求對新的抗糖尿病藥物提供具體的心血管安全性數(shù)據(jù)。賽諾菲決定撤銷上市申請，計劃在2015年完成了臨床研究結(jié)果再重新申報。2015年9月FDA重新受理了賽諾菲的申請，并最終獲得批準(zhǔn)。