近日，那個鼓吹“酸性體質(zhì)”是萬病之源的洋騙子終于栽了。

被判罰1.05億美元不說，他創(chuàng)立的“酸堿平衡”理論也被自己當(dāng)庭揭穿，他行騙的生涯應(yīng)該是就此結(jié)束了。

雖然人體“酸性體質(zhì)”學(xué)說是十足的偽科學(xué)，但是很多腫瘤確實是“酸性體質(zhì)”。這個早在1924年，德國生理學(xué)家OttoWarburg就發(fā)現(xiàn)了：與正常的細(xì)胞相比，即使在有氧的條件下，癌細(xì)胞也更傾向于能制造酸性環(huán)境的糖酵解供能。

你說癌細(xì)胞這是為啥？肯定不是讓洋騙子利用的。

本周二，來自德國美因茲大學(xué)的TobiasBopp團隊發(fā)現(xiàn)，腫瘤營造的酸酸的環(huán)境，對于腫瘤的生長是有大用處的。它可以改變巨噬細(xì)胞的功能，促進腫瘤生長，還可以抑制殺傷性T細(xì)胞的活性，給癌細(xì)胞制造一個不受免疫系統(tǒng)攻擊的環(huán)境。

更重要的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)，只要阻斷腫瘤酸性環(huán)境對巨噬細(xì)胞的影響，就可以解除腫瘤微環(huán)境對T細(xì)胞的免疫抑制，激活T細(xì)胞的抗腫瘤活性。這項重要的科研成果刊登在《自然免疫學(xué)》上[1]。

日本東北大學(xué)的三位科學(xué)家同期配發(fā)的評論表示，“腫瘤的酸性環(huán)境有助于癌細(xì)胞逃避免疫細(xì)胞的追殺，可能是對腫瘤‘酸性體質(zhì)’的最接近真相的解釋。”[2]

說起腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸功夫，最為大家熟知的還是PD-1/PD-L1通路了。當(dāng)然，大家也都知道靶向這個通路的藥，只對一小部分患者有效。至于剩余的大部分患者為什么無效？正是目前研究的熱點問題。

就在大部分團隊都在尋找新的免疫檢查點的時候，Bopp團隊盯上了Warburg在1924年提出的那個發(fā)現(xiàn)，他們注意到，近年來的研究表明：腫瘤細(xì)胞中高水平的糖酵解活動與癌癥患者的不良預(yù)后相關(guān)[3]。不僅如此，免疫檢查點抑制劑治療糖酵解活性高的腫瘤效果也是不好[4-6]。

于是他們就大膽地提出了自己的假設(shè)：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可以感知酸化的腫瘤微環(huán)境，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞極化，促進腫瘤生長。

我們都知道腫瘤在進行糖酵解的過程中，會產(chǎn)生大量的氫離子、乳酸和丙酮酸。正是這些物質(zhì)塑造了腫瘤的“酸性體質(zhì)”。剩下的問題就是巨噬細(xì)胞如何感受腫瘤的酸性環(huán)境，并作出相應(yīng)的改變，最終促進腫瘤的生長。

要回答上面的問題，就得開展細(xì)胞實驗了。

研究人員先挑了兩個細(xì)胞系：糖酵解活性高的黑色素瘤細(xì)胞和糖酵解活性低的腸癌細(xì)胞。

之前的研究表明，細(xì)胞通過膜上的GPCRs（Gprotein–coupledreceptor）感受胞外的酸堿變化（pHe），經(jīng)過一些列的信號傳遞，細(xì)胞內(nèi)的第二信使cAMP（環(huán)磷酸腺苷）的合成就會發(fā)生變化[7]。這一點兒，研究人員在黑色素瘤和腸癌模型中得到證實，黑色素瘤中的cAMP水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于腸癌。

cAMP水平的升高，直接導(dǎo)致黑色素瘤中編碼ICER的基因表達(dá)大幅提升。而且在分析90多名患者的臨床治療結(jié)果與ICER表達(dá)水平之間的關(guān)系時，他們發(fā)現(xiàn)ICER的表達(dá)水平高與患者的預(yù)后差有關(guān)。

不過遺憾的是，他們一開始使用的是TCGA數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，這個數(shù)據(jù)庫沒有具體告訴研究人員腫瘤里的ICER究竟來自腫瘤的哪種細(xì)胞。經(jīng)過一系列的分析驗證，最后研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤中ICER表達(dá)水平的變化主要來自于腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）。

也就是說，腫瘤的糖酵解活性高導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境酸化，這個酸酸的環(huán)境被腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表面的GPCRs感知，這導(dǎo)致cAMP表達(dá)水平上升，進而讓腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表達(dá)大量的ICER。

ICER究竟有何神通，為何它一變多，巨噬細(xì)胞就像變了個“細(xì)胞”似的，幫助癌細(xì)胞進展？

研究人員仔細(xì)分析了ICER影響了巨噬細(xì)胞中哪些基因的表達(dá)。發(fā)現(xiàn)不少與非炎性巨噬細(xì)胞類型有關(guān)的基因高表達(dá)。

原來是它！

非炎性巨噬細(xì)胞可是個十足的大魔頭，之前就有研究表明，非炎性巨噬細(xì)胞作惡多端。例如，它可以抑制腫瘤環(huán)境中的炎癥，促進腫瘤的生長[8-10]；誘導(dǎo)腫瘤中的單核細(xì)胞大量表達(dá)PD-L1，抑制殺傷性T細(xì)胞的活性[11]。

之前的也有研究表明：腫瘤細(xì)胞可以通過將腫瘤內(nèi)的巨噬細(xì)胞極化成非炎癥型，抑制免疫系統(tǒng)對腫瘤的攻擊[12]。而且之前科學(xué)家也已經(jīng)證實，腫瘤產(chǎn)生的乳酸可以促進巨噬細(xì)胞極化成非炎性類型[13]。

不過，這背后的機制并不明確；此外，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的其他酸性物質(zhì)是否也有這種作用，也無人知曉。

因此，酸性環(huán)境誘導(dǎo)ICER升高，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞極化成非炎性類型，讓研究人員看到了一線希望。

在后面的研究中，研究人員再次證實上述免疫逃逸過程是有“酸性體質(zhì)”腫瘤特有的，那些沒有“酸性體質(zhì)”的腫瘤的免疫逃逸機制與此完全不同。

同時，他們還證明：乳酸不是誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表達(dá)ICER必需的，腫瘤細(xì)胞生成的其他酸性物質(zhì)也有此功能。這就證明，腫瘤的這種免疫逃逸機制有一定的普遍性。

此外，他們還觀察到：在那些巨噬細(xì)胞大量表達(dá)ICER的腫瘤中，殺傷性T細(xì)胞的活性非常低。

如此看來，腫瘤即使在有氧的條件下也選擇糖酵解供能，是有深刻的原因的。甚至，一些科學(xué)家認(rèn)為免疫逃逸是腫瘤選擇糖酵解背后的真正原因。

讓研究人員感到欣喜的是，當(dāng)他們用MDL-12抑制cAMP的合成時，有效地抑制了巨噬細(xì)胞的極化，大幅增強免疫系統(tǒng)的抗癌能力。

至于抑制這個路徑的效果到底有多強？研究人員做了個小實驗，當(dāng)將MDL-12與CTLA-4抗體聯(lián)合使用時，這個免疫檢查點抑制劑竟然沒能進一步增強MDL-12的效果。從這個側(cè)面，可一窺此路徑造成的免疫抑制之強大。

無論如何，希望TobiasBopp團隊的這一發(fā)現(xiàn)，能幫助科學(xué)家開發(fā)出更強大的免疫治療方法。