本文以MillettRL等人發(fā)表在AnticancerRes.雜志的綜述為基礎(chǔ)，再結(jié)合中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心PDB數(shù)據(jù)庫，對ALK+NSCLC的靶向治療藥物的臨床有效性、安全性與市場情況進行了評價。

根據(jù)2018年10月10日國家醫(yī)療保障局印發(fā)的《關(guān)于將17種藥品納入國家基本醫(yī)療保障、工傷保險和生育保險藥品目錄乙類范圍的通知》，包括塞瑞替尼在內(nèi)的17種抗癌藥被納入了國家醫(yī)保目錄。塞瑞替尼（ceritinib）是繼克唑替尼（crizotinib）之后FDA批準的第二個間變淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑類小分子抗癌藥，兩者均用于治療ALK陽性的非小細胞肺癌（ALK+NSCLC），此后FDA先后于2015年12月與2017年4月分別批準阿來替尼與brigatinib用于治療克唑替尼難治性的ALK+NSCLC。本文以MillettRL等人發(fā)表在AnticancerRes.雜志的綜述為基礎(chǔ)，再結(jié)合中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心PDB數(shù)據(jù)庫，對ALK+NSCLC的靶向治療藥物的臨床有效性、安全性與市場情況進行了評價。

關(guān)于ALK+NSCLC

肺癌是目前全球范圍內(nèi)致死率最高的一種癌癥，就我國的流行病學特征而言，根據(jù)ChenW等人發(fā)表在CACancerJClin.雜志的文章所披露的數(shù)據(jù)，2015年，我國新增73.33萬例肺癌病例，估計將有61.02例死亡。非小細胞肺癌（NSCLC）在所有肺癌病例中約占80%的比例，其整體5年相對生存率不足20%，而晚期NSCLC患者的死亡率更高。曾經(jīng)在很長的一段時間內(nèi)，NSCLC的治療以含鉑雙藥化療為主，其診斷后的生存時間不足一年。然而在分子研究的推動下，NSCLC的診斷與分類逐漸擺脫了單一的組織學模式，并借助于癌基因?qū)W發(fā)現(xiàn)了多種的NSCLC亞型，間變性淋巴瘤激酶陽性（ALK+）肺癌就是其中之一。雖然該種NSCLC亞型在所有NSCLC病例中只占3~7%的比例，但自2011年克唑替尼上市以來，ALK+肺癌的治療手段與治療效果發(fā)生了突飛猛進的變化。

克唑替尼

臨床概要

克唑替尼是輝瑞公司開發(fā)的一種酪氨酸激酶ALK，ROS1以及間-上皮轉(zhuǎn)換因子（MET）抑制劑，也是首個進入ALK+肺癌人體臨床試驗的ALK抑制劑。2010年，Ⅰ期PROFILE1001試驗證實，在既往采用鉑類化療的ALK+NSCLC患者中，二線化療的緩解率與中位無進展生存期（PFS）分別為10%與2.5個月；相比之下，克唑替尼二線治療的總體緩解率與中位PFS分別為57%與9.7個月。FDA在此后不久即以該項Ⅰ期臨床試驗為基礎(chǔ)，加速批準克唑替尼用于ALK+肺癌的二線治療，商品名Xalkori。

繼早期的PROFILE1001試驗之后，多項臨床試驗相繼證實了克唑替尼與傳統(tǒng)化療相比的優(yōu)勢。在既往至少采用一種含鉑療法進行治療失敗的ALK+NSCLC患者中進行的Ⅲ期PROFILE1007試驗發(fā)現(xiàn)，克唑替尼與化療（培美曲塞或多西他賽）二線治療后的中位PFS分別為7.7個月與3.0個月，同樣的，克唑替尼組的整體緩解率也顯著優(yōu)于化療組（65%vs20%）。

另一項Ⅲ期PROFILE1014試驗還在既往未接受過治療的ALK+NSCLC患者中驗證了克唑替尼作為一線治療與化療（培美曲塞+含鉑化療）相比的優(yōu)勢。其中，克唑替尼組與化療組的中位PFS分別為10.9個月與7.0個月，克唑替尼的整體緩解率也顯著優(yōu)于化療（74%vs45%）。FDA隨后于2013年以該試驗為基礎(chǔ)，批準克唑替尼用于ALK+NSCLC的一線治療。

克唑替尼的劑量通常為250mg每天兩次，并在該劑量下具有良好的耐受性。各項臨床試驗中，克唑替尼組的生活質(zhì)量評價結(jié)果顯著優(yōu)于對照組。克唑替尼最常見的不良反應(yīng)均為1~2級的消化道反應(yīng)，然而也有受試者發(fā)生3~4級不良反應(yīng)，主要形式是轉(zhuǎn)氨酶水平升高。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移是所有類型NSCLC治療要克服的一個重大的難題。一項回顧性分析結(jié)果顯示，20%~30%的ALK+NSCLC患者在確診時即發(fā)生CNS的轉(zhuǎn)移，相比之下，整體的NSCLC患者人群中這一比例為10%~20%，而在采用ALK抑制劑治療的患者中，這一比例則上升至45%~75%，說明CNS疾病是導(dǎo)致ALK+肺癌患者死亡的主要原因之一。

值得注意的，克唑替尼在控制轉(zhuǎn)移性CNS疾病方面的效果極為有限?？诉蛱婺崾且环NP-糖蛋白底物，而P-糖蛋白則是血腦屏障中的一種關(guān)鍵性外排泵。一項研究顯示，克唑替尼在腦脊液內(nèi)的濃度極低，說明血腦屏障可能會使克唑替尼無法達到治療CNS損傷所需要的治療濃度。

市場情況

全球市場

根據(jù)中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心PDB數(shù)據(jù)庫，克唑替尼的歷年全球銷售額如下圖所示。

國內(nèi)市場

克唑替尼于2013年在中國上市，根據(jù)中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心PDB數(shù)據(jù)庫，樣本醫(yī)院內(nèi)克唑替尼歷年的用藥金額如下圖所示。

塞瑞替尼

臨床概要

雖然克唑替尼在臨床實踐了取得了成功，但隨著時間的推移，克唑替尼的耐藥性問題日趨明顯，大部分用藥者會在1年內(nèi)病情復(fù)發(fā)，從而以塞瑞替尼為代表的新一代ALK激酶抑制劑應(yīng)孕而生。

塞瑞替尼（ceritinib）是由諾華公司推出的第二代ALK-受體ATP-競爭性酪氨酸激酶抑制劑，其結(jié)構(gòu)不同于克唑替尼，而且其活性也比克唑替尼高20倍。臨床試驗顯示，塞瑞替尼可用于治療既往接受過克唑替尼治療與未接受過克唑替尼治療的ALK+NSCLC患者。比如，2014年一項在163名先前采用克唑替尼治療但病情進展的ALK+NSCLC患者中開展的多中心、單組、開放標簽臨床試驗結(jié)果顯示，塞瑞替尼二線治療的中位PFS為7.4個月，高于克唑替尼治療取得的最佳值。FDA于當年即以該項試驗為基礎(chǔ)批準塞瑞替尼用于ALK+NSCLC的二線治療，商品名Zykadia。

另一項Ⅰ期臨床試驗結(jié)果顯示，塞瑞替尼治療后的整體緩解率為58%，而且在既往接受過克唑替尼治療的患者與未接受過克唑替尼治療的患者之間的差異極?。ㄕw緩解率分別為56%與62%）。塞瑞替尼替尼治療既往未接受過克唑替尼治療的ALK+NSCLC患者的中位PFS為10.7個月，有證據(jù)顯示塞瑞替尼與克唑替尼用于一線治療時其本具有等效性。

2017年，一項隨機化、開放標簽的Ⅲ期臨床試驗（ASCEND4）在既往未接受過治療的ALK+NSCLC患者中對塞瑞替尼與含鉑化療進行了比較，結(jié)果顯示，塞瑞替尼治療這一人群后的中位PFS是化療的兩倍（16.6vs8.1個月）。FDA于當年以該項臨床試驗為基礎(chǔ)批準塞瑞替尼用于ALK+NSCLC的一線治療

塞瑞替尼在其常規(guī)給藥劑量（750mgqd）下的不良反應(yīng)主要是消化道不良反應(yīng)，雖然克唑替尼用藥鮮有3~4級腹瀉不良反應(yīng)的發(fā)生，但這一不良反應(yīng)在塞瑞替尼用藥者中的發(fā)生率為7%，而且塞瑞替尼所致的3~4級惡心不良反應(yīng)的發(fā)生率也有所升高。最后，與克唑替尼一樣，塞瑞替尼能顯著升高部分患者的轉(zhuǎn)氨酶水平。上述癥狀均可在撤藥后得到逆轉(zhuǎn)。

MillettRL等人的文章未提及塞瑞替尼的CNS活性，F(xiàn)DA的說明書指出，動物試驗顯示，塞瑞替尼可通過大鼠的血-腦屏障，其腦-血暴露比約為15%。ZhaoX等人發(fā)表在ClinLungCancer.雜志的一項系統(tǒng)性評價與meta分析顯示，塞瑞替尼對ALK+NSCLC的腦轉(zhuǎn)移有顯著的治療作用。

市場情況

全球市場

根據(jù)中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心PDB數(shù)據(jù)庫，塞瑞替尼上市以來的全球歷年銷售額如下圖所示。

國內(nèi)市場

由于塞瑞替尼2018年才在中國上市，因此暫無國內(nèi)市場的數(shù)據(jù)信息。

阿來替尼

臨床概要

阿來替尼（Alectinib）是羅氏公開第二代ALK-特異性酪氨酸激酶抑制劑，該藥還具有轉(zhuǎn)染中重排（RET）原癌基因活性。多項Ⅱ期臨床試驗均證實了阿來替尼用于治療克唑替尼難治性ALK+NSCLC時所帶來的效益，但該藥真正的潛力在于一線用藥。Ⅲ期J-ALEX試驗顯示，分別治療約2年，作為對照的克唑替尼在既往未接受過ALK-抑制劑治療的ALK+NSCLC日本患者中的中位PFS為10.2個月，而阿來替尼則未達其中位PFS。

ALEX試驗是一項在既往未接受過治療的ALK+NSCLC患者中對阿來替尼與克唑替尼進行比較的國際劑隨機化、開放標簽試驗，其結(jié)果顯示，阿來替尼組與克唑替尼組的中位PFS分別為25.7個月與10.4個月。此外，阿來替尼還能使整個研究過程中的病情進展風險或死亡風險降低53%。FDA于2017年11月批準阿來替尼用于ALK+NSCLC的一線治療。

就與塞瑞替尼的比較而言，至少一項回顧性研究顯示阿來替尼優(yōu)于塞瑞替尼。

CNS活性雖然阿來替尼對常見的克唑替尼耐藥性突變體（如ALKL1196）也保持有一定的抑制活性，而且與塞瑞替尼一樣，阿來替尼對ALK受體的抑制活性也高于克唑替尼，但阿來替尼真正的優(yōu)勢在于其控制CNS病變的效果。與其他ALK抑制劑不同的是，阿來替尼并不是p-糖蛋白的底物，因此，阿來替尼在CNS的活性可能相對高于其他ALK抑制劑，而該藥的生存趨勢也印證了這一樣。ALEX試驗中，阿來替尼組與克唑替尼組分別有12%與45%的受試者發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移。此外，每名受試者均在報名之前接受了CNS轉(zhuǎn)移情況的評價，從而可以檢測治療對先前已經(jīng)確診的CNS疾病的緩解效果。阿來替尼組內(nèi)，報名時即發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移的患者中有59%的受試者實現(xiàn)緩解，其緩解持續(xù)時間長于12個月，而克唑替尼組內(nèi)，僅有36%的同類受試者實現(xiàn)了相同的治療效果。

阿來替尼在其常規(guī)600mgbid的劑量下常見的不良反應(yīng)主要包括貧血(20%)、肌痛(16%)、腹瀉(45%)與嘔吐(38%)，然而阿來替尼導(dǎo)致用藥者降低劑量/停藥的不良發(fā)生率低于克唑替尼。

市場情況

全球市場

根據(jù)中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心PDB數(shù)據(jù)庫，2014~2017年，阿來替尼的歷年全球銷售額依次為995萬美元、6154萬美元、1.88億美元與3.45億美元。

國內(nèi)市場

由于阿來替尼2018年才獲中國CFDA批準，因此目前暫無其國內(nèi)市場的信息。

Brigatinib

臨床概要

Brigatinib是由Arid公司開發(fā)的第二代ALK抑制劑，其對帶有多種耐藥性突變的腫瘤的活性優(yōu)于同類的其他藥物。該藥的活性比克唑替尼強12倍，而且臨床前試驗證實，Brigatinib對包括導(dǎo)致塞瑞替尼與阿來替尼治療失敗的主要原因G1202R突變在內(nèi)的17種次發(fā)性ALK突變均具有優(yōu)越的抑制活性。

前瞻性的Ⅰ/Ⅱ期ALTA試驗顯示，Brigatinib在克唑替尼耐藥性癌癥患者中的整體緩解率為54%。雖然該緩解率數(shù)值與塞瑞替尼及阿來替尼整體相當，但Brigatinib在這一人群中中的中位PFS為12.9個，顯著長于塞瑞替尼5.7~6.0個月與阿來替尼8.1~8.9個月的中位PFS。值得一提的是，Brigatinib在發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移的ALK+NSCLC患者的整體緩解率與中位PFS分別為67%與15.6個月，說明其具有優(yōu)越的CNS活性。FDA于2017年加速批準Brigatinib用于治療既往采用克唑替尼治療但病情進展或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿腁LK+NSCLC患者，商品名ALUNBRIG。

就其一線治療的應(yīng)用而言，2016年4月啟動的Ⅲ期ALTA-1L試驗正在既往未接受過ALK-抑制劑治療的ALK+NSCLC患者中對Brigatinib與克唑替尼進行比較。

目前Brigatinib的藥用劑量包括90mgqd與180mgqd兩種，后者需要用90mg劑量進行為期7天的導(dǎo)入。與其他ALK抑制劑一樣，Brigatinib最常見的不良反應(yīng)是消化道不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐與腹瀉等。但與其他ALK抑制劑不同的是，Brigatinib在其治療啟動后短期內(nèi)就會發(fā)生嚴重的肺毒性，其致死性事件的發(fā)生率為3.7%，因此建議在治療的第一周對患者新出現(xiàn)的或惡化的肺部癥狀進行密切監(jiān)測。

市場情況

由于Brigatinib在2017年才獲得FDA的批準，因此目前暫無有效數(shù)據(jù)披露其全球與國內(nèi)的市場情況。

總結(jié)

在過去的10年內(nèi)，ALK+NSCLC的治療取得了很大的改觀。自克唑替尼上市以來，多個新一代的ALK-靶向療法相繼問世，在改善一線治療效果的同時，也有效地克服了第一代藥物的耐藥性問題，這可能要歸功于新一代ALK-抑制劑對耐藥性突變的活性以及CNS通透性與活性。