如何應(yīng)用CAR-T療法治療自身免疫?。?/h1>

2018-10-21 來源：醫(yī)藥魔方  標(biāo)簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚

摘要：盡管Treg細胞只占外周血淋巴細胞的1-2%，但它們卻能夠非常有效的控制自身免疫反應(yīng)和組織炎癥，有助于維持長期的免疫穩(wěn)態(tài)。嚴(yán)重缺乏Treg細胞的IPEX患者會產(chǎn)生嚴(yán)重的器官炎癥以及自身免疫反應(yīng)。

過去十年間基于效應(yīng)T細胞的細胞療法，特別是CAR-T療法對多種類型癌癥的治療產(chǎn)生了革命性的變革。2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了兩款CAR-T療法，用于治療B細胞相關(guān)的某些類型的癌癥，目前實體瘤領(lǐng)域的研究也十分的火熱。

但免疫細胞療法的下一個突破點卻更可能出現(xiàn)在非癌癥治療領(lǐng)域，特別是利用Treg細胞治療自身免疫性疾病，比如1型糖尿病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎癥性腸炎，還包括器官移植之后的移植物抗宿主病等疾病。

盡管Treg細胞只占外周血淋巴細胞的1-2%，但它們卻能夠非常有效的控制自身免疫反應(yīng)和組織炎癥，有助于維持長期的免疫穩(wěn)態(tài)。嚴(yán)重缺乏Treg細胞的IPEX患者會產(chǎn)生嚴(yán)重的器官炎癥以及自身免疫反應(yīng)。更重要的是，目前已經(jīng)有比較多的證據(jù)表明Treg細胞數(shù)量下降或者功能降低與多種常見的自身免疫病病理過程相關(guān)。

實際上在某些這類型的疾病中會出現(xiàn)Treg細胞數(shù)量下降或者功能缺陷，同時也會出現(xiàn)IL-2，IL-6，IL-12，IL-1等炎癥因子水平過高，導(dǎo)致Treg細胞不穩(wěn)定，炎癥無法控制從而引發(fā)組織損傷。因此目前也有一些利用IL-2或者雷帕霉素等已上市的藥物來增強Treg細胞的功能，從而治療自身免疫病等疾病的研究。

但是通過過繼細胞療法(ACT)，直接應(yīng)用Treg細胞來治療自身免疫病也是一種非常有潛力的研究方向。目前已經(jīng)有越來越多的臨床前研究數(shù)據(jù)表明Treg細胞能夠降低炎癥水平，通過促進損傷組織中EGFR配體的生成等多種機制來促進組織穩(wěn)態(tài)。

首個概念驗證性的臨床研究使用的是多克隆的Treg細胞來治療自身免疫性疾病。最近的一項臨床研究也表明TregACT能夠降低ALS患者的疾病進展。

雖然多克隆的Treg細胞在很多早期臨床研究以及臨床前研究中都已經(jīng)證實了安全性和一定程度的有效性，比如紅斑狼瘡以及炎癥性腸炎的治療，但多發(fā)硬化以及1型糖尿病的治療效果卻很差。這很有可能是由這些疾病中，多克隆Treg細胞中能與病原性抗原結(jié)合的Treg細胞種類以及數(shù)量都很少導(dǎo)致的。因此基于抗原特異性Treg細胞的療法有可能會更安全更有效。

相比移植物抗原，基于自身抗原的Treg療法的研發(fā)卻更具挑戰(zhàn)性。因為移植物抗原活性的Treg細胞比結(jié)合自身抗原的Treg細胞水平要低幾個數(shù)量級。而分離出的Treg細胞如果多次體外活化會影響其穩(wěn)定性導(dǎo)致其向效應(yīng)性T細胞轉(zhuǎn)變。

這一問題其實也有現(xiàn)在來看比較好的解決方案，因為可以通過向Treg細胞引入靶向特異性抗原的CAR來實現(xiàn)治療性Treg細胞的抗原特異性。

但因為目前仍然處于研究的早期，現(xiàn)在仍有一些問題尚未得到答案，比如由于組織中的效應(yīng)T細胞可能已經(jīng)與Treg細胞多次接觸并產(chǎn)生了耐受，因此單用Treg細胞療法是否能夠有效的引發(fā)免疫耐受現(xiàn)在還尚不確定。

除此之外，ACT療法的成本和相關(guān)的技術(shù)問題也有可能限制該領(lǐng)域療法的研究進展。但通用型CAR-T以及癌癥治療領(lǐng)域CAR-T療法的進展也能夠?qū)reg細胞療法領(lǐng)域的研究起到推進作用。

2018年10月29日~31日，全球頂級CAR-T專家齊聚上海，共演細胞治療巔峰盛會。