炎癥性腸病(Inflammatoryboweldisease,IBD)是一種慢性易復(fù)發(fā)的炎癥性疾病，在西方發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率較高，我國(guó)近年來(lái)IBD發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，已成為消化系統(tǒng)的常見病。IBD主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerativecolitis,UC)和克羅恩病(Crohn′sdisease,CD)，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，當(dāng)前研究普遍認(rèn)為與遺傳基因、環(huán)境和免疫異常等因素有關(guān)：基因和環(huán)境因素誘導(dǎo)激活腸道免疫系統(tǒng)后，引發(fā)過度的炎癥反應(yīng)并持續(xù)進(jìn)展，從而破壞腸道管壁，產(chǎn)生IBD的臨床癥狀。迄今尚無(wú)徹底治愈IBD的藥物上市，單抗藥物是目前最為有效的緩解IBD癥狀的藥物，但該類藥物均需注射給藥，患者順應(yīng)性差，治療成本高，長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生耐藥性及不良反應(yīng)，因此，針對(duì)IBD的小分子藥物已成為近年來(lái)該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，現(xiàn)對(duì)處于臨床研究的IBD藥物進(jìn)行綜述。

1S1P受體調(diào)節(jié)劑

胞內(nèi)鞘氨醇的磷酸化作用形成1-磷酸鞘氨醇(S1P)，該過程由兩種鞘氨醇激酶SK1和SK2控制，產(chǎn)生的S1P能夠與S1P受體亞型(S1PR1至S1PR5)結(jié)合，阻止淋巴細(xì)胞進(jìn)入血液，從而減輕炎癥反應(yīng)。芬戈莫德是一種鞘氨醇類似物，主要通過SK2磷酸化形成活化的磷酸化芬戈莫德，是S1PRs的激動(dòng)劑(S1PR2除外)，能夠誘導(dǎo)免疫抑制，曾獲批用于多發(fā)性硬化癥(MS)的治療藥物，但其在臨床使用中發(fā)現(xiàn)有心律減緩的風(fēng)險(xiǎn)，可能與其在激活S1PR1的同時(shí)也激活其他S1P受體(特別是S1PR3)有關(guān)。芬戈莫德具有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，其吸收緩慢，在口服給藥后8-36h達(dá)到血藥濃度峰值，且具有較高的分布體積及體內(nèi)半衰期(約108h)。芬戈莫德的給藥方案為一天一次，約需4周才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，與第一次給藥相比，在組織中的藥物濃度增加了11-19倍。在IBD藥物開發(fā)方面，芬戈莫德在多種IBD的小鼠模型中均顯示出較好的療效。通過對(duì)芬戈莫德的脂肪鏈進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以芳香環(huán)替換脂肪鏈片段得到KRP203(KyorinPharmaceutical)，其作用方式與芬戈莫德類似，在硫酸葡聚糖鈉(DSS)和IL-10基因敲除的IBD小鼠模型中表現(xiàn)出較好的療效。目前KRP203已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)，但該藥在歐洲和日本的臨床研發(fā)已經(jīng)中止，原因尚未見報(bào)道。芬戈莫德的結(jié)構(gòu)類似物Amiselimod(MT-1303)也處于II期臨床研究階段，但Biogen基于公司產(chǎn)品線布局優(yōu)化暫停了其用于CD的相關(guān)臨床研究。Ozanimod是選擇性S1PR1和S1PR5激動(dòng)劑，由Receptos公司發(fā)現(xiàn)，目前正由Celgene公司推進(jìn)II期臨床試驗(yàn)用于UC和CD的治療。此外，Etrasimod(APD334，ArenaPharmaceuticals)是S1PR1、S1PR4及S1PR5的選擇性激動(dòng)劑，目前由ArenaPharmaceuticals公司進(jìn)行II期臨床研究用于治療UC。

2JAK抑制劑

2012年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)JAK抑制劑Tofacitinib(Xeljanz，Pfizer)用于治療活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)以及對(duì)甲氨蝶呤和其他抗風(fēng)濕藥物無(wú)效或不耐受的成人患者。Tofacitinib是JAK1和JAK3強(qiáng)抑制劑，對(duì)JAK2抑制作用稍弱，因此可阻斷導(dǎo)致IBD發(fā)病的各種關(guān)鍵細(xì)胞因子(IL-2，IL-6，IFN-g和IL-17)的產(chǎn)生。Tofacitinib用于中重度UC患者的II期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果良好(OCTAVE試驗(yàn))。從2012年-2016年，輝瑞也先后開展了多個(gè)針對(duì)中重度UC的III期臨床試驗(yàn)，相對(duì)于安慰劑組，Tofacitinib表現(xiàn)出顯著性的療效。相反，Tofacitinib用于CD患者的II期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻并不理想，盡管在高劑量組中患者的某些生化指標(biāo)有所改善，但是總體治療效果與安慰劑組相比無(wú)顯著性差異，目前輝瑞已經(jīng)中止推進(jìn)Tofacitinib用于CD治療的III期臨床試驗(yàn)。此外，在臨床試驗(yàn)中Tofacitinib表現(xiàn)出了高于安慰劑組的副作用，如嚴(yán)重感染等，可能原因與其選擇性不高有關(guān)。例如，抑制JAK2被認(rèn)為可能導(dǎo)致貧血、血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥等不良反應(yīng)。因此，開發(fā)高選擇性的JAK抑制劑用于IBD的治療將能在一定程度上改善其臨床使用安全性。Upadacitinib是選擇性JAK1抑制劑，在中重度CD的II期臨床研究中，相比于安慰劑表現(xiàn)出顯著性的療效，且安全性與該藥治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)臨床中的安全性基本相似。

Peficitinib是選擇性JAK3抑制劑，目前已經(jīng)完成了一項(xiàng)UC的II期臨床試驗(yàn),然而，已中止用于UC的III期臨床試驗(yàn)。有趣的是，不像其他JAK抑制劑，Peficitinib的臨床試驗(yàn)主要集中在UC(而不是CD)患者。Astellas公司在中止UC的III期臨床試驗(yàn)后，正在開展類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的III期臨床研究。

3CCR9拮抗劑

CCR9是在記憶/效應(yīng)CD4+T細(xì)胞上表達(dá)的趨化因子受體，并選擇性結(jié)合趨化因子CCL25。CCL25是主要在胸腺細(xì)胞和腸道外皮細(xì)胞中表達(dá)的細(xì)胞因子，腸部發(fā)生炎癥時(shí)，其表達(dá)顯著增高，通過與其受體CCR9的相互作用驅(qū)動(dòng)淋巴細(xì)胞向腸道組織的移動(dòng)。通過抑制CCR9和CCL25的相互作用，防止淋巴細(xì)胞向腸道組織的移動(dòng)，進(jìn)而緩解腸道炎癥可以作為一種治療CD的方案。

Vercirnon是一種口服的小分子CCR9選擇性拮抗劑，由GlaxoSmithKline公司開發(fā)用于腸道炎性疾病(包括CD和乳糜瀉)的潛在治療。Vercirnon可能會(huì)加速腸道炎性T細(xì)胞的消除，因此有可能通過減少與IBD相關(guān)的突發(fā)事件的持續(xù)時(shí)間來(lái)促進(jìn)臨床病情改善。盡管Vercirnon在中重度CD的II期臨床中顯示出較好的療效，但在III期臨床實(shí)驗(yàn)中相比安慰劑組并沒有顯著療效，使得其后續(xù)研發(fā)(包括其對(duì)UC的臨床試驗(yàn))被中止。其失敗原因被認(rèn)為是其較差的理化性質(zhì)導(dǎo)致的口服和皮下注射藥代動(dòng)力學(xué)問題，從而不能對(duì)CCR9進(jìn)行持續(xù)性地抑制，因此后續(xù)針對(duì)其理化性質(zhì)進(jìn)行合理藥物設(shè)計(jì)具有較大的研究空間和前景。

Vercirnon

4α-4整合素抑制劑

位于免疫細(xì)胞表面的整合素，能夠介導(dǎo)其與內(nèi)皮細(xì)胞及黏膜外皮細(xì)胞的緊密黏附。通過抑制整合素的活性，能夠抑制免疫細(xì)胞向病原組織附近移動(dòng)積聚的過程，進(jìn)而改善炎癥。AJM300是α-4整合素的口服活性小分子抑制劑，類似于市售的α4β7整合素抑制劑Vedolizumab，其能夠阻斷淋巴細(xì)胞(通過黏附分子)進(jìn)入炎性腸道。AJM300對(duì)IL-10缺陷型T細(xì)胞轉(zhuǎn)移模型小鼠的結(jié)腸炎有效，在II期臨床試驗(yàn)中，AJM300對(duì)活動(dòng)期UC患者的誘導(dǎo)治療有顯著性療效。目前AJM300已經(jīng)在日本完成了針對(duì)既往使用美沙拉嗪或糖皮質(zhì)激素不敏感或不耐受的活動(dòng)期中度UC成年患者的II期臨床試驗(yàn)，然而，安全性問題(即進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML))可能是潛在的挑戰(zhàn)。

5免疫調(diào)節(jié)劑

Linomide(Roquinimex)是一種喹啉衍生物類免疫增強(qiáng)劑，可增加NK細(xì)胞活性和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒性。它還抑制血管生成并減少TNF-α的產(chǎn)生。Linomide曾經(jīng)被用來(lái)治療某些癌癥(包括在急性白血病中進(jìn)行骨髓移植后的輔助治療)和自身免疫性疾病如多發(fā)性硬化癥和新近發(fā)生的I型糖尿病等。但由于其嚴(yán)重的心血管毒性，該藥的多項(xiàng)試驗(yàn)均已終止。拉喹莫德是Linomide的結(jié)構(gòu)類似物，也是一種潛在的可口服的小分子免疫調(diào)節(jié)劑，由TevaPharmaceuticals開發(fā)用于治療各種自身免疫性疾病。研究人員發(fā)現(xiàn)拉喹莫德對(duì)IL-10缺陷小鼠結(jié)腸炎起到明顯改善作用，其炎癥的減少與結(jié)腸屏障功能的恢復(fù)以及NF-kB信號(hào)傳導(dǎo)的減少有關(guān)。最近的II期研究證實(shí)拉喹莫德在CD患者中的有效性和安全性較好，其用于治療中重度CD目前也已經(jīng)進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)。

Vidofludimus(來(lái)自4SCAG的新型免疫調(diào)節(jié)劑)具有雙重作用機(jī)制，一方面Vidofludimus可以通過抑制STAT3和NF-kB活化來(lái)減少結(jié)腸中IL-17的產(chǎn)生；另一方面，Vidofludimus也可充當(dāng)DHODH(二氫乳清酸脫氫酶)抑制劑，其抑制結(jié)腸中T細(xì)胞增加。Vidofludimus在DSS和TNBS小鼠模型以及TNBS誘導(dǎo)的大鼠腸炎模型中有顯著療效。Vidofludimus治療IBD的IIa臨床試驗(yàn)中顯示出良好的療效和安全性，包括CD和UC患者，IBD患者的應(yīng)答率為88.5％。

6黏膜屏障增強(qiáng)劑

由LipidTherapeutics開發(fā)的LT-102是一種緩釋磷脂酰膽堿的磷脂劑。胃腸道的黏液層主要由水，糖蛋白，脂質(zhì)，其他蛋白質(zhì)和核酸組成。磷脂雖然是GI黏液的次要成分，但它們憑借兩親性而建立的疏水表面對(duì)于維持完整的屏障功能而言是不可或缺的。表面磷脂酰膽堿(PC)是主要的黏液磷脂，UC患者和健康者相比，發(fā)現(xiàn)UC患者黏液中的磷脂酰膽堿(PC)明顯減少且與炎癥狀態(tài)無(wú)關(guān)。PC的缺乏可導(dǎo)致表面疏水性的降低，從而導(dǎo)致管腔有害物質(zhì)的侵入。然而PC也參與多種潛在的促炎癥途徑，包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)信號(hào)傳導(dǎo)，NF-kB細(xì)胞因子表達(dá)的活化，和有絲分裂原活化蛋白激酶。根據(jù)其在結(jié)腸黏膜中固有的結(jié)構(gòu)，假如UC患者結(jié)腸黏液中的PC重建(通過LT-102)可幫助恢復(fù)UC患者的黏液結(jié)構(gòu)和密度，就能改善UC患者的黏膜屏障功能和預(yù)防炎癥。LT-102主要用于改善輕/中度UC患者的黏膜屏障功能，目前處于III期臨床研究。

LT-102

7總結(jié)與展望

IBD作為一種慢性復(fù)發(fā)性的消化系統(tǒng)常見疾病，目前病因尚不十分明確，也無(wú)根治藥物。盡管抗體藥物的興起在IBD治療上取得了很大成功，但是由于其存在患者順應(yīng)性差，治療成本高，長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生耐藥性及不良反應(yīng)等諸多問題，開發(fā)小分子IBD藥物也就成為了患者、醫(yī)生、醫(yī)藥企業(yè)、科研工作者共同關(guān)注的問題，可以預(yù)期在不久的將來(lái)小分子IBD藥物將被陸續(xù)開發(fā)出來(lái)，并造福于IBD患者，除了本文中所介紹的處于臨床研究的IBD候選化合物，后續(xù)還將繼續(xù)總結(jié)處于臨床前研究的小分子治療IBD的潛在化合物。