日本衛(wèi)材公司與默克公司于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2018年8月16日發(fā)布消息稱，F(xiàn)DA日前批準(zhǔn)了此兩家公司聯(lián)合開發(fā)的激酶抑制劑類抗腫瘤藥物樂伐替尼（Lenvatinib，商品名Lenvima，藥用其甲磺酸鹽膠囊劑）用于不可手術(shù)摘除的肝細(xì)胞癌的一線治療，從而使樂伐替尼成為FDA近十年來(lái)批準(zhǔn)的首個(gè)用于治療這一適應(yīng)證的藥物。

肝細(xì)胞癌，簡(jiǎn)稱HCC。是最常見的原發(fā)性肝癌。根據(jù)中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部2017年頒布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017版）》，原發(fā)性肝癌是我國(guó)目前第4位的常見惡性腫瘤及第3位的腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅我國(guó)人民的生命和健康。原發(fā)性肝癌主要包括肝細(xì)胞癌（HCC）、肝內(nèi)膽管癌（ICC）和HCC-ICC混合型3種不同的病理類型，三者在發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、組織學(xué)形態(tài)、治療方法及預(yù)后等方面差異較大，其中HCC占到89%~90%。

HBV感染是全球范圍內(nèi)確診HCC病例的主要病因，其中以亞洲人群最為明顯，而HCV、酒精性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）則是西方社會(huì)人群中HCC的主要病因、雖然HCC在原發(fā)性肝癌中占據(jù)很大的比例，但在2018年8月以前，獲FDA批準(zhǔn)用于HCC一線治療的藥物只有索拉非尼（Sorafenib，商品名Nexavar，藥用其甲苯磺酸鹽的片劑），而且索拉非尼在有效性與安全性方面均存在有諸多不盡如人意之處，因此HCC的預(yù)后面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。本文對(duì)索拉非尼與樂伐替尼在HCC治療中的應(yīng)用情況進(jìn)行了簡(jiǎn)述，而且介紹了正處于臨床試驗(yàn)階段的代表性HCC藥物。

一線治療

（1）索拉非尼

索拉非尼是拜耳公司開發(fā)的一種阻斷Raf激酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）與血小板衍生化生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）的多重酪氨酸激酶抑制劑。FDA于2007年批準(zhǔn)索拉非尼用于HCC的一線治療，作為其批準(zhǔn)依據(jù)的SHARP臨床試驗(yàn)共納入了602名肝功能有所保留的受試者，并在隨機(jī)分組后分別采用索拉非尼400mgQD與安慰劑治療。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，索拉非尼僅能帶來(lái)中位的生存效益，兩者的整體生存時(shí)間（OS）中位值分別為10.7個(gè)月與7.9個(gè)月（索拉非尼vs安慰劑，HR?=?0.69；95%CI0.55–0.87；p?<?0.001）。索拉非尼的緩解率極低，僅有7名患者（2%）實(shí)現(xiàn)部分緩解。據(jù)報(bào)道，索拉非尼HCV導(dǎo)致的HCC患者的效益高于其對(duì)其他病因所致HCC患者的效益。SHARP試驗(yàn)的探索性分析結(jié)果顯示，HCV所致HCC患者亞組中，索拉非尼的OS中位組約是安慰劑的兩倍（14.0個(gè)月vs7.4個(gè)月），相比之下，HBV陽(yáng)性患者亞組與酒精相關(guān)性HCC患者亞組內(nèi)索拉非尼與安慰劑相比的優(yōu)勢(shì)則不那么明顯，兩個(gè)亞組內(nèi)的OS中位值分別是9.7個(gè)月vs6.1個(gè)月與10.3個(gè)月vs8.3個(gè)月。索拉非尼會(huì)升高腹瀉、減重、手-足皮膚反應(yīng)與低磷血癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。SHARP試驗(yàn)中的大部分受試者均為Child-PughA級(jí)患者；對(duì)于Child-PughB級(jí)肝癌患者而言，大部分醫(yī)師均會(huì)調(diào)整其給藥劑量；但對(duì)于Child-PughB級(jí)肝癌患者而言，則出于安全性考慮而不對(duì)其采用索拉非尼治療。雖然索拉非尼在安全性與有效性上仍然存在有諸多不足，但仍然是近十年內(nèi)唯一的用于晚期HCC全身治療的藥物，因此迫切需要改善HCC患者的治療與護(hù)理水平。

根據(jù)FDA的橙皮書信息，索拉非尼在中國(guó)的化合物專利（CN00802685.8）有效期截至2020年1月，而其甲苯磺酸鹽的晶型專利（CN200580040775.0）的有效期截至2025年9月。

根據(jù)拜耳公司的年報(bào)信息，2017年索拉非尼的銷售額為8.34億歐元，同比下降4.1%。拜耳公司將索拉非尼銷售額的降低歸因于需求降低與價(jià)格壓力增加。此外，Mylan制藥已經(jīng)于2017年針對(duì)索拉非尼在美國(guó)的專利提出了專利挑戰(zhàn)，并提出了ANDA申請(qǐng)。

根據(jù)中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫(kù)，重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院內(nèi)索拉非尼的用藥金額如下圖所示。

樣本醫(yī)院內(nèi)索拉非尼用藥金額

（2）樂伐替尼

樂伐替尼是由衛(wèi)材公司開發(fā)的新型酪氨酸激酶抑制劑，其作用靶點(diǎn)包括VEGFR1~3、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR1~4）、PDGFRα與RET。FDA先于2015年2月批準(zhǔn)樂伐替尼用于治療局部復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性、進(jìn)展性、放射性碘難治性的分化型甲狀腺癌，而后又于2016年5月批準(zhǔn)其與依維莫司聯(lián)合，用于治療先前接受過(guò)抗血管生成療法的晚期腎細(xì)胞癌患者。

FDA此次批準(zhǔn)樂伐替尼擴(kuò)大適應(yīng)證的決定，系以REFLECT臨床試驗(yàn)（304號(hào)研究）的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，該項(xiàng)臨床試驗(yàn)以先前未接受治療的且不可手術(shù)的肝細(xì)胞癌患者為對(duì)象，結(jié)果證實(shí)樂伐替尼用藥患者的總生存時(shí)間（OS）非劣于索拉非尼，而前者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）與客觀緩解率（ORR）則統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性地優(yōu)于索拉非尼，從而達(dá)到了臨床終點(diǎn)。

具體的，REFLECT試驗(yàn)的結(jié)果顯示，樂伐替尼組與索拉非尼組的OS分別為13.6個(gè)月與12.3個(gè)月（HR=0.92；95%CI：0.79~1.06），到達(dá)了非劣性的臨床終點(diǎn)。該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的次級(jí)終點(diǎn)指標(biāo)結(jié)果如下表所示。

REFLECT試驗(yàn)中，樂伐替尼組觀察到的最常見的不良反應(yīng)（≥20%）包括高血壓、疲勞、腹瀉、食欲降低、掌跖紅感覺障礙綜合征、蛋白尿、發(fā)聲障礙、關(guān)節(jié)痛/肌痛、高血壓、體重降低、出血事件、甲狀腺功能低下與惡心；最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥2%）包括肝腦?。?%）、腹水（3%）與食欲降低（2%）。索拉非尼組最常見的不良反應(yīng)（≥20%）的不良反應(yīng)包括掌跖紅感覺障礙綜合征、腹瀉、疲勞、高血壓、腹痛、食欲降低、皮膚、體重降低與關(guān)節(jié)痛/肌痛；最常見的不良反應(yīng)（≥2%）包括腹水（2%）與腹痛（2%）。

另?yè)?jù)路透社的消息，衛(wèi)材公司于當(dāng)?shù)貢r(shí)間8月18日將樂伐替尼的價(jià)格定為1.7萬(wàn)美元/月，而此前的定價(jià)為1.36萬(wàn)美元/月（8mg、10mg與14mg）與1.47萬(wàn)美元/月（18mg、20mg與24mg）。路透社還表示，樂伐替尼有望于2022年實(shí)現(xiàn)34.6億美元的銷售額。

樂伐替尼在中國(guó)已經(jīng)進(jìn)入上市申請(qǐng)階段（JXHS1700042），且被納入優(yōu)先審評(píng)，有望于獲準(zhǔn)上市。

樂伐替尼在中國(guó)申請(qǐng)的化合物專利（CN01819710.8）已授權(quán)，將于2021年10月屆滿，但其甲磺酸鹽晶型專利（CN200480036184.1）的有效期截至2024年12月。

（3）其他療法

數(shù)項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了多種其他藥物單獨(dú)用藥（如貝伐珠單抗、舒尼替尼與brivanib）或聯(lián)合索拉非尼（多柔比星、厄洛替尼）在HCC一線治療中的有效性與安全性，但不幸的是，所有藥物對(duì)患者生存情況的改善效果均不及索拉非尼單獨(dú)用藥的效果。其中，一項(xiàng)單組Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，抗VEGF的單克隆抗體貝伐珠單抗以5mg/kg或10mg/kg的劑量每?jī)芍芙o藥一次，其客觀緩解率（ORR）與無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）分別為13%與6.9個(gè)月；一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)化、安慰劑對(duì)照的雙盲臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在索拉非尼的基礎(chǔ)上添加厄洛替尼治療，并不能改善HCC患者的生存情況，具體的，厄洛替尼聯(lián)合索拉非尼與單用索拉非尼的OS中位值分別為9.5個(gè)月與8.5個(gè)月（HR=0.929；P=0.408）；一項(xiàng)納入了1073名先前未接受過(guò)治療的晚期HCC患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，舒尼替尼組的生存情況劣于索拉非尼組（7.9個(gè)月vs10.2個(gè)月），而且會(huì)顯著加劇不良反應(yīng)。化療在晚期HCC治療中的效益尚不明了，其中多柔比星是最常用的化療藥物之一，其緩解率在20%左右。然而，Ⅲ期的CALGB卻未能證實(shí)多柔比星聯(lián)合索拉非尼的效果優(yōu)于單用索拉非尼的效果，再者的OS中位值分別為10.5個(gè)月與9個(gè)月。

二線治療

（1）靶向治療

長(zhǎng)期以來(lái)，索拉非尼是晚期HCC治療的唯一藥物，但一旦患者病情出現(xiàn)進(jìn)展，或?qū)λ骼悄岢霈F(xiàn)不耐受性，醫(yī)師則往往拿不出標(biāo)準(zhǔn)的治療方案?；熾m然在HCC二線治療中的作用尚不明了，但仍然是醫(yī)師不得不嘗試的治療方案之一，這種情況一直到FDA批準(zhǔn)瑞戈非尼與納武單抗用于接受索拉非尼后病情進(jìn)展的患者的二線療法時(shí)，才有所改觀。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)化的CELESTIAL試驗(yàn)證實(shí)了Cabozantinib的整體生存效益，REACH-2試驗(yàn)證實(shí)了Ramucirumab對(duì)伴有甲胎蛋白水平升高的HCC患者的整體生存效益。

①瑞戈非尼

瑞戈非尼是由拜耳公司開發(fā)的一種血管源性VEGF1~3、瘤原性與基質(zhì)受體酪氨酸激酶抑制劑，最早于2012年9月獲FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的二線治療。2017年4月，F(xiàn)DA以Ⅲ期、隨機(jī)化、雙盲與安慰劑對(duì)照的RESORCE試驗(yàn)為依據(jù)，批準(zhǔn)瑞戈非尼用于HCC的二線治療。RESORCE納入的患者均對(duì)索拉非尼有良好的耐受性（停藥前28天采用≥400mg/d的劑量至少治療20天），而且肝功能均為Child-PughA級(jí)。共有573名患者接受了隨機(jī)化分組與治療，其中，瑞戈非尼組的OS值顯著優(yōu)于安慰劑組（10.6個(gè)月vs7.8個(gè)月；HR=0.63；95%CI：0.50~0.79；P<0.0001）。瑞戈非尼組最常見的3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)，包括高血壓、手-足皮膚反應(yīng)、疲勞與腹瀉。由于該項(xiàng)研究?jī)H納入了采用索拉非尼治療時(shí)病情出現(xiàn)進(jìn)展，而且對(duì)索拉非尼的耐受性也有要求，因此，瑞戈非尼用于對(duì)索拉非尼不耐受的患者時(shí)是否有效尚無(wú)定論。此外，該項(xiàng)試驗(yàn)還表明，如果在對(duì)不良反應(yīng)予以有效控制的同時(shí)，按順序采用多激酶抑制劑進(jìn)行治療，將有助于延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

瑞戈非尼在中國(guó)申請(qǐng)的化合物專利CN200480021091.1已獲授權(quán)，其有效期截至2024年7月；瑞戈非尼以一水合物供藥用，其晶型的中國(guó)專利CN200780037680.2也已獲授權(quán)，有效期截止2027年9月。

根據(jù)拜耳公司的年報(bào)信息，2017年瑞戈非尼的銷售額為3.15億美元，同比增長(zhǎng)14.5%。由于瑞戈非尼于2017年4月才獲準(zhǔn)用于HCC的二線治療，因此其銷售額主要由結(jié)腸癌與胃腸道間質(zhì)瘤所貢獻(xiàn)。

②Cabozantinib

Cabozantinib是由Exelixis公司開發(fā)的一種MET、VEGFR與AXL抑制劑，已獲FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證包括甲狀腺髓樣癌、腎細(xì)胞癌。

CELESTIAL試驗(yàn)則以安慰劑為對(duì)照，評(píng)價(jià)了該藥對(duì)先前接受過(guò)治療的晚期HCC患者的有效性與安全性，而與RESORCE試驗(yàn)不同的是，CELESTIAL并不要求受試者對(duì)索拉非尼耐受。共有707名患者接受了隨機(jī)化分組與治療，Cabozantinib組與安慰劑組的OS中位值分別為10.2個(gè)月與8.0個(gè)月（HR=0.76；95%CI：0.63~0.92；P=0.0049），兩組的PFS中位值分別為5.2個(gè)月與1.9個(gè)月（HR=0.44；95%CI：0.36~0.52；P<0.0001），Cabozantinib的這兩個(gè)指標(biāo)均顯著優(yōu)于安慰劑組。Cabozantinibvs安慰劑組最常見的不良反應(yīng)包括：手-足皮膚反應(yīng)（17%vs0%）、高血壓（16%vs2%）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平上升（12%vs7%）、疲勞（10%vs4%）與腹瀉（10%vs2%）。由于其改善OS與PFS的效果顯著，Cabozantinib有望獲FDA批準(zhǔn)用于HCC的二線治療。

FDA橙皮書中收錄的Cabozantinib化合物專利US7579473未進(jìn)入中國(guó)；Cabozantinib藥用其S-蘋果酸鹽，但橙皮書中未收錄晶型專利，而包含其S-蘋果酸鹽的組合物的中國(guó)專利原案申請(qǐng)CN201180044602.1尚在審查階段。

根據(jù)Exelixis的年報(bào)信息，2017年Cabozantinib的全球銷售額為3.49億美元，同比增長(zhǎng)158%。

③Ramucirumab

Ramucirumab是一種與VEGFR-2受體結(jié)合并阻斷后者活化的單克隆抗體。起初一項(xiàng)納入42名先前未接受過(guò)全身治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，Ramucirumab的ORR與OS中值分別為10%與12個(gè)月，提示該藥可產(chǎn)生中度的治療活性。一項(xiàng)名為REACH的Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了Ramucirumab與安慰劑對(duì)先前采用過(guò)索拉非尼治療的晚期HCC患者的有效性與安全性，兩者的OS中位值分別為9.2個(gè)月與7.6個(gè)月，Ramucirumab與安慰劑相比并無(wú)顯著的優(yōu)勢(shì)。但隨后的亞組分析結(jié)果顯示，Ramucirumab對(duì)確診時(shí)甲胎蛋白>400ng/mL的患者的效益優(yōu)于安慰劑。隨后的REACH-2試驗(yàn)則納入了292名基線甲胎蛋白升高且采用索拉非尼治療后病情進(jìn)展或?qū)λ骼悄岵荒褪艿腍CC患者，該試驗(yàn)顯示，與安慰劑相比，Ramucirumab可顯著改善患者的OS（8.5個(gè)月vs7.3個(gè)，P=0.01999）、PFS（2.8個(gè)月vs1.6個(gè)月，P<0.0001）與疾病控制率（59.9%vs38.9%，P=0.0006）。Ramucirumab組最常見的不良反應(yīng)包括高血壓與低鈉血癥。

④依維莫司

依維莫司是哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶分子（mTOR）抑制劑，mTOR是細(xì)胞生長(zhǎng)與血管生成重要的調(diào)控因素，而這一通路在HCC患者中的表達(dá)率為40%~50%。一項(xiàng)以采用索拉非尼治療后病情進(jìn)展或?qū)λ骼悄岵荒褪艿腍CC患者為對(duì)象的大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，依維莫司與安慰劑的OS分別為7.6個(gè)月與7.3個(gè)月。

⑤阿西替尼

阿西替尼是一種以VEGFRs為靶點(diǎn)的第二代酪氨酸激酶抑制劑。一項(xiàng)納入了202名采用索拉非尼治療后病情進(jìn)展或?qū)λ骼悄岵荒褪艿耐砥贖CC患者對(duì)阿西替尼與最佳支持性護(hù)理方法進(jìn)行了比較，兩者的OS中位值分別為12.7個(gè)月與9.7個(gè)月，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

⑥Brivanib

Brivanib是以FGFR與VEGFR受體酪氨酸激酶為靶點(diǎn)的選擇性雙重抑制劑，其中FGF蛋白參與HCC的腫瘤生長(zhǎng)與血管生成。Ⅲ期的BRISK-PS試驗(yàn)以先前采用索拉非尼治療但病情進(jìn)展或?qū)λ骼悄岵荒褪艿耐砥贖CC患者為對(duì)象，評(píng)價(jià)了Brivanib與安慰劑了生存效益。結(jié)果表明，再者的OS中位值分別為9.4個(gè)月與8.2個(gè)月（HR?=?0.89；95%CI：0.69~1.15；p?=?0.3307），其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

（2）免疫療法

在去過(guò)的數(shù)年內(nèi)，免疫療法給腫瘤的治療帶來(lái)了巨大的變化，就HCC領(lǐng)域而言，科研人員正在對(duì)包括腫瘤抗原療法、免疫關(guān)卡（immunecheckpoint）抑制劑與過(guò)繼性細(xì)胞治療（ACT）在內(nèi)的多種免疫療法進(jìn)行研究，而且已有多個(gè)免疫關(guān)卡抑制劑獲FDA批準(zhǔn)用于治療多種惡性腫瘤。

①免疫關(guān)卡抑制劑

HCC臨床試驗(yàn)涉及的免疫關(guān)卡抑制劑包括納武單抗、Pembrolizumab與Tremelimumab等。

一項(xiàng)納入262名Child-PughA級(jí)硬化的HCC患者的Ⅰ/Ⅱ期多隊(duì)列臨床試驗(yàn)（checkmate040）對(duì)免疫關(guān)卡抑制劑納武單抗進(jìn)行了研究，其受試者同時(shí)包括了先前未接受過(guò)治療與先前采用索拉非尼治療但病情進(jìn)展的受試者。該項(xiàng)試驗(yàn)的劑量爬坡期確證了3mg/kg劑量下的安全性，因此，在隨后的試驗(yàn)中，納武單抗即以3mg/kg的劑量每?jī)芍芙o藥一次，而無(wú)論患者之前是否接受過(guò)治療，納武單抗的ORR均在15%~20%之間。69%的應(yīng)答者在3個(gè)月內(nèi)實(shí)現(xiàn)緩解。該項(xiàng)試驗(yàn)還顯示，實(shí)現(xiàn)18個(gè)月OS的受試者在先前未接受過(guò)索拉非尼治療與先前接受過(guò)索拉非尼治療的受試者中所占比例分別為57%與44%，而且是否出現(xiàn)緩解與HCC病因或腫瘤細(xì)胞程序性死亡-配體1（PD-L1）的表達(dá)情況無(wú)關(guān)。該項(xiàng)試驗(yàn)中納武單抗的不良反應(yīng)特征與先前其他試驗(yàn)的情況相似，主要是轉(zhuǎn)氨酶水平與膽紅素水平上升，另有5%的患者因?yàn)槌霈F(xiàn)免疫介導(dǎo)的肝炎而需要全身的糖皮質(zhì)激素治療。目前，一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)NCT02576509正在比較納武單抗與索拉非尼用于晚期HCC一線治療的有效性與安全性。

一項(xiàng)納入105名受試者的單組、開放標(biāo)簽的Ⅱ期KEYNOTE-244研究評(píng)價(jià)了另一種關(guān)卡抑制劑Pembrolizumab的有效性與安全性，其ORR值為16.3%（95%CI為9.8~24.9%），一名患者完全緩解。中位PFS為4.8個(gè)月，但未到達(dá)中位OS值。實(shí)現(xiàn)6個(gè)月PFS與OS患者所占比例分別為43.1%與77.9%

Tremelimumab也是一種關(guān)卡抑制劑，同時(shí)還是一種抗細(xì)胞毒性T-淋巴細(xì)胞相關(guān)性蛋白4（CTLA-4）抗體。一項(xiàng)先導(dǎo)性的臨床試驗(yàn)（NCT01008358）以伴有HCV感染的HCC患者為對(duì)象，對(duì)Tremelimumab進(jìn)行了考察，其疾病控制率為76.4%，疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為6.5個(gè)月。

②PD-L1抑制劑

Atezolizumab是一種PD-L1抑制劑，一項(xiàng)Ⅰb期試驗(yàn)以先前未接受過(guò)治療的不可手術(shù)的或轉(zhuǎn)移性HCC患者為對(duì)象，對(duì)Atezolizumab與貝伐珠單抗的聯(lián)合用藥進(jìn)行了考察。患者每3周用Atezolizumab1200mg與貝伐珠單抗15mg/kg注射一次，直至病情出現(xiàn)進(jìn)展，或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)。中位隨訪時(shí)間10.3個(gè)月后，23名可評(píng)價(jià)患者的ORR為65%。最常見的治療相關(guān)性3~4級(jí)不良反應(yīng)是高血壓。FDA對(duì)這一聯(lián)合療法用于晚期或轉(zhuǎn)移性HCC一線治療的適應(yīng)證認(rèn)定為突破性療法。一項(xiàng)Ⅲ期IMbrave150（NCT03434379）正在比較atezolizumab/貝伐珠單抗與索拉非尼一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性HCC患者的安全性與有效性。

③CAR-T

嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）屬于一種ACT免疫療法，其在難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中已經(jīng)取得了巨大的成功，其中最令人矚目的是CAR-T在治療B細(xì)胞急性淋巴性白血病中的應(yīng)用。腫瘤細(xì)胞表面許多表達(dá)異常的蛋白/抗原均可用作基因工程T細(xì)胞靶向腫瘤細(xì)胞的標(biāo)記物。若CAR-T療法的適用領(lǐng)域擴(kuò)展至實(shí)體腫瘤，則能極大地改觀實(shí)體腫瘤的治療現(xiàn)狀，但也面臨前諸多挑戰(zhàn)，其中，如何精確識(shí)別靶點(diǎn)抗原并設(shè)計(jì)具有高選擇性的CARs則是CAR-T療法臨床應(yīng)用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。多項(xiàng)研究正在考察CAR-T療法在HCC與其他實(shí)體腫瘤的治療中的應(yīng)用前景，甲胎蛋白（AFP）則是能使CAR-T療法治療HCC的特異性靶點(diǎn)抗原。AFP是一種分泌型糖蛋白，其通常會(huì)在包括兒科肝母細(xì)胞瘤與HCC在內(nèi)的內(nèi)胚源性腫瘤中均有過(guò)度表達(dá)的現(xiàn)象，據(jù)報(bào)道還會(huì)促進(jìn)細(xì)胞增殖并抑制細(xì)胞凋亡，從而說(shuō)明其在腫瘤進(jìn)展中扮演著一定的角色。其他可能與HCC有關(guān)的腫瘤相關(guān)性抗原（TAA）包括CEA、MUC1、MAGE-A1、NY-ESO-1、上皮細(xì)胞粘附分子（EPCAM）與熱休克蛋白70（HSP70）。雖然CART-T療法的應(yīng)用前景良好，但也面臨著諸多的障礙。其中，CAR-T細(xì)胞在腫瘤位點(diǎn)的定位與穿透不充分，以及具有免疫抑制作用的腫瘤微環(huán)境導(dǎo)致CAR-T療法的有效性偏低，此外，由于缺乏腫瘤特異性抗原，CAR-T療法會(huì)引起一系列的靶點(diǎn)外或腫瘤外嚴(yán)重不良反應(yīng)。潛在的嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）是與CAR-T相關(guān)的一種重大毒性反應(yīng)。CAR-T的特異性可通過(guò)雙特異性的串聯(lián)CAR-T予以增強(qiáng)，而其在實(shí)體腫瘤中的定位與浸潤(rùn)效果可通過(guò)表達(dá)趨化因子受體2（CCR2）型等功能性趨勢(shì)化因子受體而得以增強(qiáng)。此外，采用糖皮質(zhì)激素與tocilizumab等單克隆抗體則有助于CRS的治療。