根據(jù)中國(guó)新藥研發(fā)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)（CPM,http://cpm.pharmadl.com）顯示，阿斯利康奧拉帕利片的上市申請(qǐng)已審評(píng)完畢，預(yù)計(jì)很快就會(huì)獲批進(jìn)口。奧拉帕利片是全球首個(gè)上市的PARP抑制劑，于2014年12月獲FDA批準(zhǔn)上市，用以治療鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌。

不知道大家還記不記得今年年初的“兄弟自制藥救母事件”。徐榮治及其兄長(zhǎng)因母親罹患卵巢癌，國(guó)內(nèi)無(wú)藥可醫(yī)的情況下，毫無(wú)醫(yī)藥相關(guān)背景的兄弟倆開始著手自制靶向藥救母。而他們制作的藥物就是奧拉帕利。

奧拉帕利是全球首個(gè)上市的PARP抑制劑，2014年12月獲FDA批準(zhǔn)上市，用以治療鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌。2018年初，CFDA將其納入優(yōu)先審評(píng)審批程序，并于今日審評(píng)完畢，預(yù)計(jì)很快就會(huì)獲批進(jìn)口。

一、關(guān)于卵巢癌

卵巢癌是全球女性第7大常見癌癥和第8大癌癥死亡原因。全球范圍內(nèi)，發(fā)達(dá)國(guó)家卵巢癌發(fā)病率為9.1/10萬(wàn)，發(fā)展中國(guó)家為5.0/10萬(wàn)，5年生存率約為30-40%。根據(jù)最新CancerStatistics數(shù)據(jù)顯示，2017年美國(guó)約有21,290名女性新發(fā)診斷卵巢癌，14,180例卵巢癌患者死亡。

在我國(guó)，根據(jù)國(guó)家癌癥中心《2018年全國(guó)最新癌癥報(bào)告》顯示約有52,100例女性被確診為卵巢癌，約22,500例女性死于卵巢癌。其中，大約23%的卵巢癌發(fā)病與遺傳性基因突變有關(guān)，其中65-85%的遺傳性卵巢癌為BRCA突變所致。正常人群終生罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)為1.4%，攜帶BRCA2突變的人罹患卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)增加至11-17%，而BRCA1突變?nèi)巳焊歉哌_(dá)39%。

由于卵巢癌早期并無(wú)明顯癥狀，且缺乏有效的篩查手段，因此將近75-80%的卵巢癌患者在確診時(shí)，病情已經(jīng)發(fā)展到了晚期。對(duì)于新診斷的晚期卵巢癌，治療的主要目的是盡可能延緩疾病的進(jìn)展，保證患者的生活質(zhì)量，以達(dá)到完全緩解或治愈的目的。

以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療是晚期卵巢癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，但經(jīng)治后絕大多數(shù)（大約70%）患者會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)并需要接受挽救性治療。因此，晚期卵巢癌患者急需一種新的治療方法來(lái)防止或推遲疾病復(fù)發(fā)。

二、PARP抑制劑藥物

PARP全稱為多聚ADP核糖多聚酶，PARP抑制劑是一種靶向聚ADP核糖聚合酶的癌癥療法。它是第一種成功利用合成致死概念獲得批準(zhǔn)在臨床使用的抗癌藥物。合成致死簡(jiǎn)單來(lái)講指的是，當(dāng)兩種不同的基因或蛋白同時(shí)發(fā)生變化時(shí)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而這兩種基因或蛋白中如果只有一種異常則不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

一般認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞具有兩種主要DNA損傷修復(fù)能力，一種是PARP參與的單鏈DNA修復(fù)，另一種是修復(fù)雙鏈DNA斷裂的同源重組修復(fù)（HRR）。如果同時(shí)削弱腫瘤細(xì)胞的兩種DNA損傷修復(fù)機(jī)制可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

PARP是一個(gè)具有多功能酶的龐大家族，其中最重要的是PARP1。PARP1通過(guò)堿基切除修復(fù)機(jī)制在DNA單鏈損傷修復(fù)中起至關(guān)重要的作用。如果PARP功能被抑制就會(huì)導(dǎo)致DNA單鏈斷裂的積累，進(jìn)而會(huì)導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂。

在正常情況下，當(dāng)DNA雙鏈斷裂后可以被同源重復(fù)修復(fù)機(jī)制修復(fù)。其中關(guān)鍵蛋白為BRCA1和BRCA2。如果BRCA基因出現(xiàn)突變導(dǎo)致BRCA1和BRCA2蛋白失去功能，就會(huì)引起HRR功能失常。

需要指出的是，雖然PARP抑制劑通常與BRCA1或BRCA2種系基因突變聯(lián)系在一起，但是它對(duì)其它腫瘤也可能產(chǎn)生療效。許多腫瘤細(xì)胞雖然沒有BRCA基因突變，但是由于其它原因?qū)е翲RR缺陷，這些腫瘤細(xì)胞也可能對(duì)PARP抑制劑敏感。