我國妊娠期甲狀腺疾病診治六大誤區(qū)及對策

2018年中國醫(yī)師協(xié)會內分泌代謝醫(yī)師年會于7月12~14日在美麗的海濱城市青島隆重舉行。本次年會以「新時代、新征程、新使命」為主題，圍繞甲狀腺疾病等內分泌代謝性疾病，為參會者帶來了領域的最新成果、最新理念和學術方向。

中華醫(yī)學會內分泌學分會副主任委員、中國醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院單忠艷教授聚焦妊娠與甲狀腺疾病等方向的研究成果為國家制定方針政策提供了重要依據(jù)。在本次會議上，單教授從2017年一項問卷調查入手，絲絲入扣地分析了妊娠期甲狀腺疾病的診治誤區(qū)，并引用最新指南和研究數(shù)據(jù)給出了行之有效的應對策略。

從TSH切點值設定

談亞臨床甲減的過度診斷

在366份有效問卷中，3/4的市級醫(yī)院對于促甲狀腺激素(TSH)正常值沒有建立妊娠特異性的參考范圍，多數(shù)醫(yī)生接納美國甲狀腺協(xié)會(ATA)2011指南的觀點，以2.5mIU/L作為診斷妊娠早期亞臨床甲減時TSH的切點值。

事實上，我國2012版指南已建議采取妊娠特異性的參考范圍。而ATA在2017版指南中也放棄前觀點，建議采用妊娠特異性的參考范圍。其原因是，早在2012年時，我國已有多項研究報告妊娠早期婦女TSH上限＞2.5mIU/L。這一觀點也被不同國家的多項研究所證實。單教授等的一項研究顯示，采用2.5mIU/L這一切點值可能導致對于妊娠期亞臨床甲減的過度診斷，這一研究也是ATA2017年更改指南的重要證據(jù)之一。

那么，如何設定TSH切點值？當前指南都建議要建立妊娠特異性的參考范圍。如果做不到，可采用類似人群且TSH檢測方法相似的妊娠特異性參考范圍。若仍不可行，ATA建議采用4.0mIU/L作為TSH參考范圍上限，近似于非妊娠婦女參考范圍上限減去0.5mIU/L。這一建議是否適用于中國？單教授研究提出，在中國人群，可通過非妊娠婦女參考范圍上限下降20%或采用4.0mIU/L獲得妊娠早期TSH上限切點值。

亞臨床甲減治療

對于TSH≥2.5mIU/L的妊娠婦女，超過3/4的醫(yī)生認為應該治療，并應考慮甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)，TSH的治療目標為低于2.5mIU/L。

ATA最新指南建議，妊娠婦女TSH≥2.5mIU/L應評估TPOAb，根據(jù)TSH水平和TPOAb是否陽性決定是否應用L-T4治療。該建議的循證證據(jù)之一也來自單教授的一項研究。他們發(fā)現(xiàn)，妊娠早期甲狀腺自身抗體(TAA)陽性可增加亞臨床甲減婦女的流產(chǎn)風險，并據(jù)此提出，妊娠期亞臨床甲減是否治療需考慮TSH水平、TPOAb是否陽性和是否有流產(chǎn)等不良妊娠結局三個因素。

關于如何用藥，我國指南有明確建議，應根據(jù)TSH水平選擇起始劑量，并根據(jù)TSH治療目標調整劑量。TSH治療目標應設定為控制在妊娠期特異性參考范圍的下1/2。

甲狀腺毒癥治療選擇

問卷調查中，2/3醫(yī)生在甲亢患者備孕期選擇給予丙基硫氧嘧啶，3/4的醫(yī)生在妊娠早期為病人首選丙基硫氧嘧啶，對于妊娠中晚期婦女，多選用甲巰咪唑。這一觀點主要源自我國2012版指南。

在2017版ATA指南中，觀點有所不同。建議妊娠前甲亢患者在備孕階段最好選擇丙基硫氧嘧啶，待病情平穩(wěn)、甲功正常再懷孕；這類患者一旦懷孕，建議停藥和檢測甲功、TRAb，根據(jù)甲功水平?jīng)Q定是否用藥；妊娠期初診的甲狀腺毒癥患者需鑒別是妊娠一過性甲狀腺毒癥還是真正的甲亢。指南還強調，對于妊娠期應用抗甲藥的患者，一定要知情同意和充分告知，在妊娠早期和中晚期分別間隔1~2周和2~4周密切監(jiān)測甲功。

上述推薦的證據(jù)來自一項丹麥研究，該研究發(fā)現(xiàn)，妊娠5周前停用抗甲藥，發(fā)生出生缺陷的風險最低?？辜姿帉е潞蟠錾毕莸奈ｋU期是妊娠6~10周。因此，ATA強調甲亢患者一旦發(fā)現(xiàn)懷孕應停藥并立即就診。停藥后甲功維持正常者可繼續(xù)停藥。若停藥后甲亢反復者，在妊娠早期，首選丙基硫氧嘧啶治療。而妊娠中晚期婦女是繼續(xù)使用丙基硫氧嘧啶還是換用甲巰咪唑尚不明確。

妊娠期甲亢的控制目標以用最小有效劑量使母體游離T4(FT4)或總T4(TT4)水平處于正常參考范圍上限或略高為宜。

低T4血癥的診治

多數(shù)接受調查的醫(yī)生采用妊娠特異性參考范圍設定低T4血癥的TSH參考范圍，半數(shù)醫(yī)生選用TT4作為診斷低T4血癥的指標之一，對于低T4血癥，半數(shù)醫(yī)生選擇給予治療。

單教授和同行的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期甲狀腺激素水平受多種因素影響變化。FT4在妊早期升高，晚期下降。TT4在妊娠7周逐漸升高，每周升高5%，至16周達到最高，升高50%。因此在設定妊娠特異性參考范圍時要考慮到這一動態(tài)變化。此外，妊娠期碘過量、鐵缺乏等因素也可以導致T4水平下降低。

關于妊娠期低T4血癥是否治療，當前指南觀點不一，歐洲甲狀腺協(xié)會建議妊娠早期低T4血癥最好給予治療，但我國認為，干預低T4血癥改善不良妊娠結局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的證據(jù)不足，建議查找導致低T4的原因并給予對因治療。

TPOAb陽性

多數(shù)醫(yī)生把TPOAb作為妊娠婦女的常規(guī)檢測指標之一，對于甲功正常、單純TPOAb陽性的婦女，主張在懷孕前就給予治療。

妊娠期TPOAb陽性確實可能導致流產(chǎn)和早產(chǎn)的發(fā)生風險增高。然而，盡管有限的幾項研究顯示，L-T4治療或妊娠期給予硒制劑能帶來有益結局，尚不能據(jù)此對妊娠期TPOAb陽性婦女做出治療推薦。目前的觀點是，對于甲功正常、TPOAb陽性的妊娠婦女，建議密切監(jiān)測甲功。如果TSH＞2.5mIU/L、TPOAb陽性、既往有不良妊娠結局的婦女，可以考慮治療，可能帶來潛在獲益。但不主張給予妊娠期單純TPOAb陽性的婦女補硒治療。

碘營養(yǎng)問題

調查發(fā)現(xiàn)，3/4的醫(yī)院不能檢測尿碘。半數(shù)以上對于妊娠婦女常規(guī)補碘或含碘的復合維生素。3/4的醫(yī)生同意目前WHO推薦的尿碘濃度小于150μg/L作為碘缺乏標準。

妊娠婦女的尿碘水平與妊娠周數(shù)并非線性關系。采用單次尿碘水平評估妊娠期碘營養(yǎng)存在局限性，受到地區(qū)碘營養(yǎng)狀態(tài)、尿碘清除率以及采樣時點等的影響。此外，與單純檢測尿碘濃度相比，尿碘肌酐比值評估妊娠期碘營養(yǎng)的準確性更優(yōu)。

對于妊娠期和哺乳期婦女，建議每天保證至少250μg的碘攝入量。具體補碘策略因地區(qū)而異。每天吃含碘鹽的婦女妊娠期無需額外補碘，否則妊娠期每天需額外補充，最佳的補碘時機是妊娠前三個月。

妊娠期的諸多生理性改變可導致甲狀腺功能發(fā)生明顯變化，并由此帶來甲狀腺疾病診治的系列難題。因此妊娠期甲狀腺疾病診治一直是相關領域的熱點問題。盡管仍有很多誤區(qū)，但是我們欣喜地看到，這一熱點領域進展眾多，而中國學者為此也奉獻了大量研究證據(jù)。不斷反思，走出誤區(qū)，提升妊娠期甲狀腺疾病診治水平指日可待。