一年一度的中青年呼吸學者論壇是國內呼吸病學界中青年學者高學術水平和規(guī)格的學術會議，也是展示呼吸病學最新研究成果、推動學科全面發(fā)展的重要平臺之一。經(jīng)過15年的時間，已成為有重要影響力、中青年呼吸同道廣泛參與的業(yè)界盛會。本屆論壇上，來自美國、荷蘭、希臘的呼吸專家?guī)?a name='InnerLinkKeyWord' href='//m.xataih.com/xcpd/' target='_blank'>哮喘、肺炎、肺纖維化等領域的國際最新資訊。

磷酸酯酶：肺部疾病研究的新視角

美國布朗大學朱舟教授指出，磷酸酯酶多達200余種，主要分為PTP、PPP、PPM、HAO、LP和MUOT。其中的一種磷酸酯酶是SHP-1，它由hcp基因編碼，對一系列的生長因子及細胞因子的信號通路起負性調節(jié)的作用。它的的主要作用機制為活化的SHP-1會結合到它的靶向蛋白上，使磷酸化的酪氨酸去磷酸化。

朱教授表示，SHP-1和很多疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。許多研究提示，SHP-1在某些腫瘤細胞中的表達減少可能與腫瘤抑制機制有關，在多發(fā)性硬化患者的PBMC中SHP-1的表達同樣減少，以及SHP-1還能調節(jié)支氣管黏蛋白的產生，另外SHP-1還能調節(jié)上皮和非上皮（如成纖維細胞）細胞的過敏性炎癥反應的發(fā)生等。

而在小鼠體內，該基因的缺失會導致包括肺炎在內的一系列全身性疾病。朱教授指出，在SHP-1缺失的mev小鼠中，肺炎會自發(fā)發(fā)生并不斷進展，表現(xiàn)為巨噬細胞、淋巴細胞以及嗜酸細胞中的Th2細胞因子IL-4、IL-5和IL-13，嗜酸細胞活化趨化因子以及單核細胞因子-1顯著增加。以及由于黏液素基因的表達上調導致的粘液增生，由于TGF-β的上調導致的上皮纖維化和實質纖維化，氣道阻力和高反應性增加，并表現(xiàn)為依賴于IL-13和STAT6。在mev+/-小鼠中，博來霉素會誘導肺部炎癥以及肺部纖維化。在WST-1增殖試驗中，發(fā)現(xiàn)SHP-1能抑制成纖維細胞的增殖。在Scratch試驗中，全敲小鼠相比野生型小鼠傷口愈合更快。而WB試驗結果說明，在敲除小鼠中，p-STAT3、p-AKT、E-cadherin的表達均增多，提示了纖維化的加重。

氣道上皮在哮喘發(fā)生發(fā)展中的重要作用

氣道上皮構成包括基質細胞、纖毛上皮細胞、杯狀細胞等，在生理條件下形成呼吸系統(tǒng)第一道防線，抵御各種外來微生物，過敏原，污染顆粒等入侵。荷蘭萊頓大學PieterHiemstra教授指出，氣道上皮損傷和功能失調是哮喘發(fā)生的一個重要特征，伴隨適應性免疫功能失調。

Pieter教授的前期研究顯示鼻病毒感染能夠增加兒童哮喘發(fā)生風險，且和哮喘加重正相關，其中鼻病毒感染導致氣道上皮損傷是關鍵的發(fā)病機制。有趣的是，傳統(tǒng)農場環(huán)境中成長的兒童哮喘發(fā)生減少。Pieter教授猜測這可能和農場環(huán)境中接觸生牛奶，粉塵暴露等因素有關。

基于這樣的猜測，Pieter教授團隊用了小鼠鼻病毒感染模型結合氣道上皮細胞功能修復等實驗進行了探索和驗證，最終證實農場環(huán)境中的粉塵能夠降低病毒復制速度并減輕鼻病毒感染氣道上皮效率，從而增強氣道上皮屏障功能，并能促進吸煙等原因所致氣道上皮損傷之后的修復環(huán)節(jié)。后續(xù)的實驗發(fā)現(xiàn)，TLR2和MyD88通路是關鍵機制，相關小分子藥物可以有效增強上皮屏障功能。此外，農場環(huán)境下的粉塵還能通過選擇性增加抗病毒基因表達來發(fā)揮作用。相關研究于2018年發(fā)表在《JAllegyClinImmunol》上。

呼出氣生物標記物實現(xiàn)哮喘的精準分型

哮喘是一種復雜的疾病，根據(jù)粒細胞的類型及有無分為嗜酸性粒細胞型、中性粒細胞型、混合細胞型和無顆粒細胞型哮喘。希臘國立卡波蒂斯坦大學PolyxeniNtontsi博士介紹，哮喘的生物學標記包括：呼出氣一氧化氮（FeNO）、呼出氣溫度（EBT）、呼出氣冷凝物（代謝物、LTR、PG、pH）以及誘導痰中的白介素、蛋白質和細胞分型。相關研究報道炎癥導致血流加快、血管通透性提高，進一步導致EBT升高，而在一些未控制的哮喘患者呼出氣溫度升高，但是關于重癥穩(wěn)定型哮喘并未有相關研究。EBT是一個很容易檢測的指標，研究將EBT檢測應用于重癥哮喘的監(jiān)測是一個很好的方向。

基于這些假設，Polyxeni博士研究了EBT與哮喘嚴重程度和肺部炎癥指標的相關性。研究發(fā)現(xiàn)，EBT可以預測哮喘的嚴重性，哮喘患者EBT與肺內血管內皮生長因子（VEGF）表達呈正相關，重癥哮喘者肺內的VEGF的表達均有顯著增高，但是EBT無法預測哮喘患者炎癥細胞的亞型。

在哮喘的四種亞型中，無顆粒細胞型哮喘與其他類型的哮喘有什么不同嗎？Polyxeni指出，在臨床特征中，無顆粒細胞型哮喘的患者通常保留較好的肺功能，重癥哮喘常常發(fā)生在嗜酸粒細胞性哮喘以及混合型細胞哮喘中。在上述生物標記物中，F(xiàn)eNO以及ECP的表達在嗜酸性粒細胞型哮喘和混合型哮喘中表達更高，而IL-8的表達在中性粒細胞性哮喘和混合細胞型哮喘中表達更高，Polyxeni總結到，與其他類型的哮喘相比，無顆粒型細胞型哮喘更易于臨床診治，這種類型的哮喘保留有較好的肺功能，肺部炎癥較少，在重癥哮喘中所占比例也更低。但是有著重癥哮喘表現(xiàn)的無顆粒細胞型哮喘結構細胞的功能有無變化目前還并未研究清楚。

Polyxeni表示，無粒細胞型哮喘的重癥患者是否存在結構細胞功能的損害？對于這組人群，能否找到針對這些損傷的結構細胞的靶點，從而為這部分患者的治療找到可行的方案，該方向值得進一步研究。