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腫瘤免疫療法的誕生

2018-04-15 來源:醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:無數(shù)的醫(yī)生,無數(shù)的病人,無數(shù)的科研工作者為現(xiàn)代免疫學(xué)的發(fā)展做出了貢獻(xiàn),正是由于這些人的努力才有了今天的腫瘤免疫療法。

1890年夏天,ElizabethBessieDashiell準(zhǔn)備乘火車穿越整個(gè)大陸前往阿拉斯加。這位新澤西州的金發(fā)少女雖然才剛滿17歲,卻無比熱愛探險(xiǎn)。

但在這次旅行中卻發(fā)生了一次小意外,她的右手卡在了火車座椅中間,手背上留下了淤青的傷痕。她覺得有些疼痛,但像所有的正值青春發(fā)育的活潑少年們一樣,磕磕絆絆在所難免,這點(diǎn)小傷并沒有引起她的注意。

一周之后她的右手又開始疼痛。為了緩解不適感她將手以及手腕用支架固定住。時(shí)間一天天的過去,她的疼痛卻越來越嚴(yán)重,經(jīng)常在睡夢(mèng)中出現(xiàn)難以忍受的刺痛。Bessie的家人非常擔(dān)心,在10月1日那天她的父母帶她前往紐約醫(yī)院就診。而接診她的是一位年輕的外科醫(yī)生WilliamColey。

28歲的Coley是耶魯以及哈佛大學(xué)的畢業(yè)生,不久前剛在這家醫(yī)院完成了外科手術(shù)技能培訓(xùn),而他接診Bessie的時(shí)候也正是他獨(dú)立行醫(yī)的第一年。Coley對(duì)她進(jìn)行了詳細(xì)的檢查,他發(fā)現(xiàn)Bessie的小拇指的指骨間關(guān)節(jié)上方有個(gè)大約半個(gè)橄欖大小的腫物,且伴有壓痛。起初他懷疑這個(gè)腫塊是由感染導(dǎo)致的,但Coley卻發(fā)現(xiàn)她腋窩附近的淋巴結(jié)并沒有腫大。

幾天之后,他切開了Bessie手指上的腫塊準(zhǔn)備排膿,卻沒有發(fā)現(xiàn)膿液。Coley感到非常困惑,這個(gè)腫塊觸感非常堅(jiān)硬,而且略帶灰色,他實(shí)在不知道這個(gè)腫塊是什么。Coley為Bessie縫合了傷口并進(jìn)行了消毒,把她的手重新用支架固定住。Bessie就這樣在父母的陪同下回家了。

十月末,Bessie再一次來到Coley所在的醫(yī)院就診,此時(shí)她的疼痛已經(jīng)變得難以忍受。但Coley依然不知道Bessie的病因。這一次Coley切開了更大的切口,把腫物切除后進(jìn)行縫合。Bessie的疼痛減輕了許多,然而幾天后鉆心的疼痛再次來襲,而且她的幾個(gè)手指已經(jīng)逐漸開始失去知覺。最終這位經(jīng)驗(yàn)并不豐富的醫(yī)生才開始懷疑Bessie手指上的腫塊可能是腫瘤。之后的病理檢查也驗(yàn)證了他的猜想,Bessie患有圓形細(xì)胞肉瘤。

1890年11月8日,在導(dǎo)師的指導(dǎo)下Coley切除了Bessie肘部以下的手臂,然而此時(shí)Bessie的腫瘤早已擴(kuò)散,這次手術(shù)并沒有起到多大的作用。12月初,她的左胸部出現(xiàn)了杏仁大小的腫塊。到圣誕節(jié)的時(shí)候,她已經(jīng)虛弱得無法站立。在就診四個(gè)月后的1891年1月23日,Bessie痛苦的離開了人世。

Coley對(duì)Bessie的離世感到十分的難過。然而正是在經(jīng)歷了這一次打擊之后,Coley開始重新思考他的行醫(yī)方向,并最終決定成為一名腫瘤科醫(yī)生。

II

在一個(gè)陰雨天的午后,Coley坐在昏暗的檔案室里翻看著他的導(dǎo)師WilliamBull留下的病歷。其中有一個(gè)病歷吸引了他的注意,該病歷記錄了一個(gè)名叫FredStein的德國(guó)移民就診的過程:

1880年秋天,Stein左臉耳朵前面的地方出現(xiàn)了一個(gè)紅色的小腫塊,并逐漸長(zhǎng)成雞蛋大小。1881年6月,醫(yī)生通過手術(shù)切除了這個(gè)腫瘤。但僅三個(gè)月后,他的臉上又長(zhǎng)出來一個(gè)鴿子蛋大小的腫瘤,醫(yī)生再一次對(duì)腫瘤進(jìn)行切除。而在進(jìn)行第二次手術(shù)的兩年后,Stein的腫瘤再一次復(fù)發(fā)。這一次腫瘤是長(zhǎng)在左耳的下方,直徑有四英寸半那么長(zhǎng),看起來像一大串葡萄。

1884年6月5日,Bull切除了這個(gè)腫物。但由于這一次手術(shù)的傷口太大,他只能通過皮膚移植來覆蓋住傷口。醫(yī)生試了幾次皮膚移植都沒有成功,不得已只能將傷口裸露。三個(gè)月之后,Bull對(duì)Stein進(jìn)行了最后一次腫瘤復(fù)發(fā)切除手術(shù),此時(shí)他的腫瘤已經(jīng)感染并伴有潰瘍。

由于手術(shù)的過程中發(fā)現(xiàn)腫瘤與頸動(dòng)脈相連,所以醫(yī)生只能對(duì)其進(jìn)行部分切除。術(shù)后Stein的頸部留下了一個(gè)5英寸長(zhǎng)4英寸寬的傷口。Bull當(dāng)時(shí)覺得他真的是已經(jīng)無藥可醫(yī)了。

但Bull還是再一次嘗試了皮膚移植,遺憾的是這一次依然失敗了。一周之后Stein高燒不退、面部出現(xiàn)紅斑,這是典型的化膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)感染引起的丹毒。

而19世紀(jì)的時(shí)候抗生素還沒有被發(fā)現(xiàn),醫(yī)生對(duì)這類感染也束手無策。同時(shí)患有肉瘤和丹毒,大概也難再找到更糟糕的狀況了吧。醫(yī)生們只能將Stein隔離起來,防止其他病人被化膿性鏈球菌感染。

但是,奇跡出現(xiàn)了。每一次Stein出現(xiàn)丹毒之后,他的腫瘤就會(huì)縮小一點(diǎn),潰瘍也隨之快速愈合,幾次之后他的腫瘤竟然完全消失了,傷口愈合后只留下了一道‘健康的傷疤’。在1885年2月,Stein康復(fù)出院了。

Coley看了病歷之后抑制不住心中的狂喜,這應(yīng)該就是一名醫(yī)生對(duì)醫(yī)學(xué)的熱情的最好體現(xiàn)了吧,他仿佛親身經(jīng)歷了Stein起死回生的過程一般,難以抑制心中的喜悅。

十九世紀(jì)的時(shí)候還沒有放療和化療,手術(shù)幾乎是治療癌癥的唯一手段。如果不能進(jìn)行手術(shù),那么病人唯一的選擇只能是等待死亡的來臨。但Coley卻看到了希望,他的熱情已被Stein點(diǎn)燃,在他還沒有從Bessie去世的難過中走出來時(shí),他就開始了治愈癌癥的探索之路,開始了他一生的追求。

III

Coley在看過Stein的病歷之后,他便開始思考如何復(fù)制Stein的康復(fù)過程。起初他的做法是向病人體內(nèi)注射活細(xì)菌。

Coley使用該療法治療的第一個(gè)病人是Zola,一位患有不可切除頸部肉瘤的意大利移民。Zola的腫瘤已擴(kuò)散至扁桃體并開始阻塞喉部,當(dāng)時(shí)的他大概只剩下幾個(gè)星期的生命了。1891年5月,在征得Zola同意后Coley向他體內(nèi)注射了化膿性鏈球菌。由于化膿性鏈球菌的高傳染性,他必須將Zola隔離。但讓Coley失望的是,Zola注射細(xì)菌之后的反應(yīng)卻很微弱,并沒有出現(xiàn)感染樣癥狀。

盡管如此,經(jīng)過治療的一個(gè)月后他扁桃體上的腫瘤還是縮小了。十月的時(shí)候Zola的病情惡化,此時(shí)Coley去了趟歐洲并帶回來了些致病性更強(qiáng)的化膿性鏈球菌。在注射之后Zola的身體止不住的顫抖,并開始惡心、嘔吐,渾身疼痛,發(fā)燒至40度。他的頸部、頭部、面部開始出現(xiàn)紅疹。而第二天,他的腫瘤便開始化膿,縮小。兩周之后,Zola頸部的腫瘤消失了,雖然扁桃體的腫瘤還在,但已經(jīng)非常小了。

Zola的成功使Coley備受鼓舞,他開始變得更加大膽。1891年至1893年間,他總共治療了12位病人,其中兩人死于化膿性鏈球菌感染。為了提高注射細(xì)菌的安全性,他決定使用加熱滅活的細(xì)菌。與此同時(shí)他開始與病理學(xué)家和細(xì)菌生物學(xué)家合作,尋找其他類型的細(xì)菌。最終他確定了最佳的方案:使用滅活的釀膿鏈球菌(Streptococcus.pyogenes)和粘質(zhì)沙雷菌(Serratiamarcescens)混合物,這就是著名的ColeyToxin(科利毒素)。

之后他隨導(dǎo)師Bull前往新成立的紐約癌癥醫(yī)院工作。在那里他獲得了更多的支持和資源。直到1933年退休,Coley一直在使用ColeyToxin治療癌癥患者。

在這40多年的時(shí)間里,Coley一共治療了超過一千名病人,其中大約500人接近完全緩解(nearcompleteregression)。ColeyToxin的名氣越來越大,包括美國(guó),英國(guó),比利時(shí),中國(guó)在內(nèi)的許多國(guó)家也開始使用該療法。

Coley當(dāng)時(shí)并不知道毒素是如何起作用的,他只能慢慢摸索。但在治療的過程中Coley總結(jié)了對(duì)于療效非常關(guān)鍵的幾個(gè)因素:

1.產(chǎn)生療效最關(guān)鍵的是能夠模擬人體的急性感染狀態(tài),病人高燒是產(chǎn)生療效所必須的。

2.在治療的前一兩個(gè)月病人必須每天注射或者隔天注射毒素。為了避免免疫耐受,注射的劑量必須依據(jù)病人的反應(yīng)逐漸提高。

3.最好對(duì)原發(fā)或者轉(zhuǎn)移腫瘤進(jìn)行瘤內(nèi)注射(腫瘤可及的情況下)。

4.為了防止復(fù)發(fā),必須在腫瘤消失后依然每周注射并連續(xù)治療6個(gè)月以上。

IV

雖然Coley醫(yī)生治愈了為數(shù)眾多的癌癥患者,但其他醫(yī)生卻很難重復(fù)Coley醫(yī)生的治療效果。偶爾有一些醫(yī)生報(bào)道了使用ColeyToxin后病人病情緩解,但多數(shù)醫(yī)生發(fā)現(xiàn)在使用該毒素后病人的腫瘤并沒有縮小。究竟是什么原因?qū)е铝诉@種差異呢?

產(chǎn)生療效差異的一個(gè)重要原因是毒素生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制問題。由于缺乏對(duì)于質(zhì)量穩(wěn)定性重要性的認(rèn)識(shí),而且由于缺乏微生物學(xué)領(lǐng)域的技能培訓(xùn),Coley只能依賴其他人來生產(chǎn)毒素,而且Coley一直沒有公開發(fā)表ColeyToxin的詳細(xì)制備方法。在Coley醫(yī)生使用該毒素的幾十年內(nèi),他至少使用了13種制備方法生產(chǎn)的毒素,其中多數(shù)毒素的毒性非常低。

很多醫(yī)生以及制藥公司(比如輝瑞旗下的ParkeDavis)也自行制備過該毒素,但由于制備的毒素毒性太弱,而且并沒有產(chǎn)生預(yù)期的療效,很多醫(yī)生便得出ColeyToxin無效的結(jié)論。由于標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)流程的缺乏,使不同醫(yī)生或藥廠制造的毒素品質(zhì)不同,因此療效不一致也情有可原。

除此之外,毒素的使用方法對(duì)于其療效也有非常大的影響。正如Coley醫(yī)生自己總結(jié)的規(guī)律那樣,注射的頻率、部位以及毒素的治療周期對(duì)療效都有很大影響。比如盡管有些病人在6周之后就出現(xiàn)完全緩解,但此時(shí)并不能停止注射毒素。但其他醫(yī)生在使用ColeyToxin的過程中并沒有嚴(yán)格按照Coley總結(jié)的這些規(guī)則來進(jìn)行。而且毒素通常需要隔天注射,持續(xù)使用數(shù)月甚至數(shù)年,很少有醫(yī)生愿意在單個(gè)病人身上花費(fèi)如此大的精力。

Coley醫(yī)生的治療方式和理念毫無疑問是非常超前的,當(dāng)時(shí)的人們對(duì)免疫系統(tǒng)的概念和功能缺乏認(rèn)識(shí),也并不知道免疫反應(yīng)與腫瘤的關(guān)系。20世紀(jì)初,癌癥的放療手段逐漸興起,新儀器的出現(xiàn)可以使射線穿透力更強(qiáng),殺滅身體內(nèi)部的腫瘤細(xì)胞。到了50年代化療的出現(xiàn)使很多患者的腫瘤能夠在短時(shí)間內(nèi)快速縮小。相對(duì)于ColeyToxin制備的復(fù)雜性和使用上的繁瑣,放化療的標(biāo)準(zhǔn)化使用無疑是醫(yī)生們更好的選擇。

但對(duì)于晚期患者而言,快速縮小腫瘤體積并不能最終轉(zhuǎn)化為患者的生存優(yōu)勢(shì)。那ColeyToxin對(duì)于病人的生存期延長(zhǎng)是否有益呢?遺憾的是當(dāng)時(shí)并沒有雙盲的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),無法比較毒素與其他治療手段產(chǎn)生的患者生存期差異。

1963年,由于反應(yīng)停事件的影響,F(xiàn)DA對(duì)新藥的臨床研究開始實(shí)施嚴(yán)格的監(jiān)管。盡管ColeyToxin已經(jīng)有70年的歷史,但FDA認(rèn)為ColeyToxin必須進(jìn)行嚴(yán)格的臨床試驗(yàn),確定其療效之后才能被批準(zhǔn)上市。由于ColeyToxin本就不是主流(只對(duì)肉瘤等一部分類型的腫瘤有效),也很少有醫(yī)生愿意花費(fèi)精力研究它的有效性(60年代至今有過一些小規(guī)模相關(guān)臨床研究),所以ColeyToxin逐漸消失在了醫(yī)生的視野中,以至于現(xiàn)在有些腫瘤科醫(yī)生都沒有聽說過這個(gè)名詞。

雖然ColeyToxin的作用機(jī)制研究對(duì)于我們理解腫瘤免疫仍具有非常重要的意義,但作為治療手段,ColeyToxin早已被淹沒在現(xiàn)代腫瘤免疫療法的洪流之中。腫瘤免疫療法的發(fā)展經(jīng)過了曲折而漫長(zhǎng)的過程,經(jīng)歷了從ColeyToxin到卡介苗,各種細(xì)胞因子,腫瘤疫苗,傳統(tǒng)細(xì)胞療法的發(fā)展才有了今天的檢查點(diǎn)抑制劑,CAR-T療法以及各種組合療法。今后如果有機(jī)會(huì)筆者將對(duì)腫瘤免疫療法的發(fā)展過程,現(xiàn)狀以及未來趨勢(shì)做詳細(xì)介紹。

無數(shù)的醫(yī)生,無數(shù)的病人,無數(shù)的科研工作者為現(xiàn)代免疫學(xué)的發(fā)展做出了貢獻(xiàn),正是由于這些人的努力才有了今天的腫瘤免疫療法。但我想我們最先應(yīng)該感謝的,是這位在黑暗中探索,對(duì)醫(yī)學(xué)抱有極大熱情的腫瘤免疫療法之父,WilliamColey醫(yī)生。

 

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