急性髓細(xì)胞白血病(Acutemyeloidleukemia，AML)，是髓系造血干/祖細(xì)胞惡性疾病。以骨髓與外周血中原始和幼稚髓性細(xì)胞異常增生為主要特征，臨床表現(xiàn)為貧血、出血、感染和發(fā)熱、臟器浸潤(rùn)、代謝異常等，多數(shù)病例病情急重，預(yù)后兇險(xiǎn)，如不及時(shí)治療常可危及生命。本病占小兒白血病的30%。在分子生物學(xué)改變及化療反應(yīng)方面兒童AML與成人(<50歲)相似。嬰幼兒的AML比成人易發(fā)生髓外白血病。該病是一種快速進(jìn)展的血液和骨髓腫瘤，發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而明顯升高。

在急性髓細(xì)胞白血病的患者中，帶有IDH2(Isocitratedehydrogenase，IDH，異檸檬酸脫氫酶)突變的患者約占20%，僅有約10%的患者適合骨髓移植手術(shù)，5年生存率低。恩西地平對(duì)于檢測(cè)出帶有IDH2突變的患者具有治療效果。下面將介紹恩西地平相關(guān)情況。

藥物基本信息：

通用名：恩西地平

英文名：enasidenib；AG-221；2-Methyl-1-(4-(6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-6-(2-(trifluoromethyl)pyridin-4-ylamino)-1,3,5-triazin-2-ylamino)propan-2-ol

分子式：C19H17F6N7O

分子量：473.4

CAS：1446502-11-9

分子式：

批準(zhǔn)時(shí)間：2017年8月1日

原研公司：Celgene(與Agios公司合作開(kāi)發(fā))

適應(yīng)癥：用于治療攜帶異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)基因突變的成人復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血病。

作用機(jī)制：目前腫瘤的治療方法主要有化療、免疫療法等，恩西地平不屬于此類(lèi)，是首個(gè)腫瘤代謝藥物，屬于IDH2抑制劑，下圖顯示其作用機(jī)制是通過(guò)阻斷促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的幾種酶，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。

市場(chǎng)情況

雖然該藥對(duì)于Celgene公司來(lái)說(shuō)，所占市場(chǎng)份額較小，但是市場(chǎng)預(yù)測(cè)2018年銷(xiāo)售額將達(dá)到1億美元，在2021年將達(dá)到4.56億美元的銷(xiāo)售額峰值。該藥物的治療時(shí)間為4個(gè)月，每個(gè)月的醫(yī)藥成本為24872美元，治療成本約10萬(wàn)美元/人。

上表列舉了恩西地平相關(guān)的專(zhuān)利情況，其中原研Agios公司的三篇關(guān)鍵專(zhuān)利均處于有效狀態(tài)，2034年左右到期，且均有相應(yīng)的中國(guó)同族專(zhuān)利。除此之外上表還列舉了在全球范圍內(nèi)，與恩西地平相關(guān)的專(zhuān)利4篇，其中有3篇具有中國(guó)同族專(zhuān)利，說(shuō)明了專(zhuān)利申請(qǐng)人對(duì)中國(guó)市場(chǎng)的看好。另外，從上表可以看出，除兩篇原研專(zhuān)利申請(qǐng)日期為2013年左右，其它專(zhuān)利申請(qǐng)日期大多集中在2016、2017年間，結(jié)合其2017年7月份FDA獲批，可知該藥具有進(jìn)一步深入研究的可能。右圖顯示的是該藥相關(guān)的技術(shù)領(lǐng)域分布，主要集中在化合物和癌癥治療等方面，其他技術(shù)領(lǐng)域尚處于空白。由此可知，該藥還有很大的研究、開(kāi)發(fā)空間，積極搶占該藥開(kāi)發(fā)市場(chǎng)，將會(huì)取得先發(fā)制人的效果。

合成工藝概述

(1)作為Celgene司的合作伙伴，安吉奧斯公司2012年申請(qǐng)的美國(guó)專(zhuān)利US9732062于2013年1月5日進(jìn)入中國(guó)，目前處于實(shí)質(zhì)審查階段，其公布的路線(xiàn)如下：

在濃鹽酸作用下，6-三氟甲基吡啶-2-甲酸與甲醇發(fā)生酯化反應(yīng)，得到6-三氟甲基吡啶-2-甲酸甲酯，然后再與縮二脲發(fā)生成環(huán)反應(yīng)得到6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-1,3,5-三嗪-2,4-二酮，經(jīng)三氯化磷和三氯氧磷作用得到氯化物，該氯化物再分別與1-氨基-2-甲基-2-丙醇、2-三氟甲基-4-氨基吡啶反應(yīng)得到終產(chǎn)物——恩西地平。

(2)US20160089374也是安吉奧斯的專(zhuān)利，其披露了以2-三氟甲基吡啶為原料，制備恩西地平甲磺酸鹽的過(guò)程，具體如下：

其以2-三氟甲基吡啶為原料，在二甲基氨基乙醇和正丁基鋰作用下，得到6-三氟甲基吡啶-2-甲酸，后續(xù)路線(xiàn)與上一篇專(zhuān)利相同。

小結(jié)

恩西地平作為首個(gè)腫瘤代謝藥物，對(duì)于AML的治療具有積極的意義，同時(shí)對(duì)于腫瘤治療領(lǐng)域的思路也有較大的啟發(fā)意義。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于該藥的研究開(kāi)發(fā)尚處于初階段始，沒(méi)有藥企進(jìn)行該方面研究。盡早地進(jìn)行該藥的研究開(kāi)發(fā)工作，對(duì)于造福中國(guó)患者以及搶占市場(chǎng)先機(jī)具有積極的意義。