元素雜質(zhì)自2008年歐盟發(fā)布金屬催化劑或金屬試劑殘留量限度規(guī)定的指導文件（GUIDELINEONTHESPECIFICATIONLIMITSFORRESIDUESOFMETALCATALYSTSORMETALREAGENTS）后，其他各國也開始重視元素雜質(zhì)的研究，隨后美國USP有了232、233兩章關于元素雜質(zhì)限度與檢測方法的指南，在2014年又有了ICH3D。目前國內(nèi)尚無關于元素雜質(zhì)研究的官方指南性文件，但藥物研發(fā)的審評一向有跟隨歐美先進思路的傾向，也就是說即使沒有相關的政策，但是在審評時卻有相關的要求。所以我們在做藥物研發(fā)時就需要謹慎對待元素雜質(zhì)的研究工作，在國內(nèi)沒有相關政策的時候如何進行這方面的工作，是值得我們深思與探討的一個問題。

　　首先我們需要對上述三個元素雜質(zhì)的指南文件做一個詳細的對比，分析其中的異同之處。

　　不同之處

　　a、頒布時間不同，EMEA最早，USP次之，ICH最遲。從時間的維度看可以推測ICHQ3D的內(nèi)容是建立在前二者基礎之上的。

　　b、收載的元素雜質(zhì)數(shù)量不同，EMEA收載14個，USP15個，ICH收載24個。

　　C、分類不同，EMEA將元素雜質(zhì)分為3類，ICH分為4類，USP未分類，且每一個類別中的元素雜質(zhì)也有不同。

　　d、限度不同，三個文件都收載的元素雜質(zhì)限度以EMEA的要求最為寬松，USP的要求最為嚴厲。

　　e、元素雜質(zhì)的限定范圍不同，EMEA針對的是原輔料合成過程中可能用到的金屬催化劑和金屬試劑，USP的元素雜質(zhì)包括原料藥、輔料和制劑中可能存在的催化劑和環(huán)境污染物，ICH的概念與USP大致類似。

　　相同之處

　　a、都有PDE（日允許接觸量）的概念，其中的限度都是以此為依據(jù)。

　　b、都對不同的給藥途徑規(guī)定了不同的PDE，口服給藥的限度相對都更為寬松。

　　由以上的對比可以看出，EMEA的指南最先頒布，對雜質(zhì)的范圍限定和限度要求相比都非常寬松，在藥物研發(fā)質(zhì)量要求越發(fā)嚴格的今天，這份指南已經(jīng)不再適用了。USP232雖然限度要求最嚴格，但USP收載的元素雜質(zhì)收載數(shù)量不及ICH全面，所以我建議元素雜質(zhì)研究我們參考ICHQ3D，因為它的內(nèi)容是建立在前二者的基礎之上，更加全面科學。

　　需要注意的是因為ICHQ3D的元素雜質(zhì)是可能存在的催化劑與引入的雜質(zhì)，所以這就涉及了風險管理的概念。因為對可能存在的元素雜質(zhì)進行全面的檢測，不具備經(jīng)濟上的可行性，ICHQ3D“采用ICHQ9中所述風險管理原則來評估和控制藥品中元素雜質(zhì)”，這就要求我們在進行元素雜質(zhì)研究的時候采取風險管理的策略，評估元素雜質(zhì)存在的可能性與影響程度。對人體安全的影響程度由指南中給定的限度決定，而可能性則可以采用歷史數(shù)據(jù)、供應商提供的信息、檢測數(shù)據(jù)等方面進行評估。應從生產(chǎn)設備、容器系統(tǒng)、水、原料藥、輔料等各個環(huán)節(jié)全面評價元素雜質(zhì)在制劑中存在的可能性與影響程度，也就是說元素雜質(zhì)要在制劑生產(chǎn)過程的各個環(huán)節(jié)實行全面的風險管理。

　　ICHQ3D的不同劑型的藥物元素雜質(zhì)的規(guī)定如下：“對于口服藥，應評估藥品中存在1類和2A類元素雜質(zhì)存在的可能性。對于注射和吸入給藥途徑，風險評估應評價含有1類、2A類和3類元素雜質(zhì)的可能性。”