FDA指南：咀嚼片質量屬性的考慮

　　簡介

　　本指南主要列舉了人用咀嚼片的關鍵質量屬性（CQAs），代表了FDA審評中心（CDER）現(xiàn)在的觀點。制造商在開發(fā)咀嚼片應對本文列舉的CQAs進行評估[2]。同時，CDER也對咀嚼片的研究、生產和說明書信息提出了一些建議。這些建議主要在NDAs、ANDAs[3]和一些CMC補充申請[4]。其中，關于研究方面的建議也適用于INDs。人用咀嚼片均需評估本文建議的CQA，包括未提交申請的產品。

　　一般，F(xiàn)DA指南不具有法律強制性。相反，僅代表該機構目前的看法，可以視作建議，除非引用了具體的法規(guī)或法定要求。本文中的“應該”意味著建議或推薦，但不是必需的。

　　背景

　　咀嚼片是速釋制劑的一種，患者咀嚼之后吞咽，而不是吞咽整個片子。咀嚼片應該味道較好、易于咀嚼和吞咽。對于兒科人群、成人或老年患者，由于片劑的尺寸太大或吞咽困難，他們不能或不愿吞咽完整的片劑。咀嚼片應該在以上患者群體中安全、易于使用。安全和易于使用在臨床實踐中是重要的。許多非處方藥（OTC）和處方藥產品都是咀嚼片。

　　美國藥典（USP）將咀嚼片分為兩種：

　?。?）可以咀嚼以易于吞咽

　?。?）必須咀嚼或破碎以避免窒息和/或確保有效成分的釋放[5]。

　　本指南適用于兩種類型的咀嚼片。

　　咀嚼片的不良反應包括整個吞咽或未完全咀嚼引起的患者胃腸道（GI）阻塞，片劑硬度過大引起的牙齒損傷和義齒斷裂[6]。潛在不良反應是對食管的刺激，申請人還應考慮。

　　對一些已批準的咀嚼片分析，顯示在某些情況下關鍵質量屬性（如硬度，崩解和溶出度）沒有得到應有的關注。據(jù)不完全統(tǒng)計，未列入質量標準的相關CQAs或應用范圍過寬。此外，還發(fā)現(xiàn)分析程序的變化較大[7]，[8]，[9]。

　　本指南詳述了開發(fā)咀嚼片時應考慮的關鍵質量屬性，并建議其質量標準應該在整個貨架期內都是合適的和有意義的。

　　討論

　　咀嚼片應考慮的一系列的物理特性，應具備以下4點：

　　1.易與咀嚼

　　2.味道可口（掩味或味道可接受）

　　3.尺寸及形狀適中[10]

　　4.易崩解，盡量降低吸入并利于溶出

　　咀嚼片的CQAs應該包括硬度、崩解、溶出和其他可能影響生物利用度（BA）和生物等效（BE）的因素。另外，應該密切關注片劑尺寸、厚度、脆碎度和風味，這些可能會影響到患者服用咀嚼片的能力和意愿。

　　例如，對于口味較差的咀嚼片，患者可能更愿意整個吞服而不是咀嚼后服用。僅用上述中的一個指標控制咀嚼片質量是不夠的，應該開發(fā)一個上述質量屬性的適當組合，以保證咀嚼片達到預定用途。

　　A.硬度

　　咀嚼片的硬度應該能夠滿足制造、包裝、運輸和分配的嚴格考驗，且易于患者咀嚼。硬度是指在特定平面上破碎片劑所需的力。硬度有很多單位。提交給FDA的申請應在報告結果和質量標準中使用同一個度量單位。

　　包括：kilopond（kp），kilogram-force（kgf），Newton（N），和Strong-CobbUnits（scu）。1kp=1kgf=9.8N=1.4scu。公共標準需包括測量硬度的方法（片劑破碎力[11]）。硬度可用于計算咀嚼困難指數(shù)（見附錄Ⅰ）。

　　B.崩解

　　片劑分解成小顆粒所需的時間是其崩解時限。對于咀嚼片，崩解時間應足夠短，以防止藥片在未被患者完全咀嚼的情況下造成GI阻塞。選擇正確類型和用量的崩解劑有助于快速崩解[12]。

　　應使用已有的崩解設備（如USPDisintegrationApparatus）和方法，在合適的介質中，使用完整的片劑進行體外崩解實驗[13]。

　　C.溶出

　　咀嚼片中藥物的吸收取決于有效成分的釋放。其體外溶出實驗應與傳統(tǒng)的速釋片一致[14]。咀嚼片的活性成分（API）無論是否咀嚼都應該充分溶出。

　　研究期間，體外溶出試驗應至少采用4種溶出介質，如水、pH1.2、pH4.5和pH6.8，使用方法如USP裝置1（籃法），USP裝置2（槳法）或USP裝置3（往復筒法）[15]。

　　D.在模擬生理介質中的溶出行為

　　應該采用模擬空腹和餐后胃腸道介質（生物相關介質）評價咀嚼片的溶出行為。暴露在人唾液或模擬唾液（1-2mL）中30-120s，測定硬度?？梢愿玫脑u估咀嚼片的體內行為[16]。在與患者一致的特征生理介質中進行的體外實驗可以進一步表征藥物產品及其關鍵質量屬性。

　　E.BE豁免和上市后的考慮

　　藥物的溶解度和滲透性可用于確定藥物的BCS分類。根據(jù)BCS分類，可考慮咀嚼片的BE豁免[17]。批準后CMC變更應符合《速釋制劑：放大和批準后變更（SUPACIR）》指南[18]。

　　建議

　　開發(fā)咀嚼片時，需考慮以下基本原則。

　　產品設計應包括，崩解劑：易于API釋放；甜味劑和矯味劑用于掩味[19]。原輔料之間發(fā)生相互作用的可能性及對工藝的潛在影響都應該深入研究。

　　對于NDAs申請，在進行關鍵臨床研究時應收集以下信息，并在申報資料中報告：

　　1.咀嚼片是否完整吞服（即不破裂）或徹底嚼碎后吞服？

　　2.如果完整吞服，咀嚼片的形狀和尺寸是否有引起窒息或腸內梗阻的風險？[20]

　　3.如果患者可以用水輔助吞服，水量是多少？

　　4.服藥體驗怎么樣（比如味道、口感和余味）？[21][22]

　　對于ANDAs申請，在進行BE實驗時，應收集一些信息，如服藥體驗（可接受的味道，口感和余味），易于吞服——如果整片服用，并在申報資料中報告。

　　在NDA申請中，應評估藥物口腔吸收的可能性。藥物的口腔吸收可能取決于API的溶解度和滲透性，在唾液中的穩(wěn)定性（pH范圍為6.0~7.5），以及是否有首關代謝(firstpassmetabolism)。

　　可以在體外評估藥物在口腔環(huán)境中的穩(wěn)定性。例如，適當?shù)膒H值、短時間內（例如<5分鐘）藥物釋放最低或降解很少，可能足以證明頰部環(huán)境中的短期穩(wěn)定性。

　　A.關鍵質量屬性（CQAs）

　　咀嚼片的硬度、溶出度和崩解應在研發(fā)早期確立。FDA建議研究多個質量屬性以表征咀嚼片并訂入質量標準。應該避免只研究一個屬性。

　　對于向FDA提交的申請，應在3.2.P.2（藥品開發(fā)）中提交研究信息。片劑硬度和咀嚼困難指數(shù)（見附錄I）應在3.2.P.3.4（關鍵步驟和中間體的控制）或3.2.P.5.1（質量標準）中提供[23]。

　　FDA鼓勵已批準的和未申請的咀嚼片重新評估關鍵質量屬性，并確保制訂適當?shù)馁|量標準。因為咀嚼困難（例如，對牙齒或義齒造成損壞或GI阻塞），F(xiàn)DA如果有理由確定市售的咀嚼片對公共衛(wèi)生構成特殊風險，將采取適當?shù)男袆右越档惋L險。

　　硬度

　　基于以往的申報資料和文獻，F(xiàn)DA建議將咀嚼片的硬度保持在較低水平（例如<12kp）。

　　在咀嚼之前短暫暴露于唾液中（約30秒）使片劑發(fā)生的顯著崩解和/或硬度降低，則可以考慮較高的硬度（例如>12kp）。該項研究可以使用人類志愿者，或者在體外使用1mL模擬唾液中暴露30秒（附錄Ⅱ）。

　　在其他情況下，申請人應評估擬定硬度，包括患者可以安全地咀嚼，而不會損傷牙齒、義齒或與咀嚼有關的其他不良反應。

　　除了評估硬度外，申請人還應評估暴露于人類唾液前后的咀嚼難度指數(shù)（見附錄Ⅰ）。

　　崩解和溶出度

　　咀嚼片應符合與IR片劑相同的崩解和溶出度標準。

　　有些患者可能會整個吞咽，應使用完整的咀嚼片進行體外溶出實驗。不推薦在進行體外溶出度實驗之前對咀嚼片進行破碎，因為迄今為止沒有文獻報道這種方法的有效性。這種方法也無法模擬不同患者的咀嚼方式。根據(jù)產品特點，可能需要進行更多的溶出實驗[24]。

　　可以使用其他方法評價，只要能證明該方法等同或優(yōu)于現(xiàn)有的方法。

　　其他關鍵質量屬性

　　其他CQAs的評估應使用FDA推薦的方法或使用已證明相當于或優(yōu)于現(xiàn)有的方法。

　　B.命名和說明書

　　如前所述，USP收載了兩種咀嚼片：

　?。?）可以咀嚼，以易于服用；

　　（2）吞咽之前必須咀嚼和/或咬碎以避免窒息并確?；钚猿煞值尼尫臶25]。

　　這兩種類型的咀嚼片有不同的命名和說明書信息。

　　格式“[DRUG]Tablets”用于可能咀嚼或整片吞下的咀嚼片。這些產品的說明書和標簽還將包括一個聲明，說明片劑可以咀嚼。

　　格式“[DRUG]ChewableTablets”用于必須咀嚼的片劑，并且沒有替代的給藥途徑。這些產品的說明和標簽還將包括一個聲明，說明片劑必須咀嚼。

　　為了防止患者完整吞咽“[DRUG]ChewableTablets”，強烈建議包裝標簽和紙箱標簽（如果適用）突出顯示如下：

　　“在吞咽前完全咀嚼或破碎藥片。”

　　如果空間足夠，建議以較小的突出顯示以下聲明，以加強咀嚼片劑的重要性：

　　“不要整個吞咽。”

　　此外，說明書中應包括與上述聲明類似的表述（處方要點；第2節(jié)劑量和用法，以及第17節(jié)患者咨詢信息）以及任何患者應知信息或“用藥指南”（如適用）中。