濕法制粒——流化床制粒

　　流化床制粒過程中微粒長大的機理分為：包衣長大和團聚長大，包衣長大是指粘合劑以霧滴形式鋪展在顆粒表面，層層包裹，使顆粒長大；團聚長大是指兩個或兩個以上的顆粒由粘合劑形成的液體橋或固體橋而團聚在一起，使顆粒長大。在制粒過程中，經(jīng)常遇到的問題有：

　　1、制粒結(jié)束后顆粒粒徑分布較寬，且細粉太多

　　風(fēng)機頻率太高或噴槍位置較高，增加了粘合劑的溶劑揮發(fā)，造成物料不能完全潤濕，顆粒間不能形成穩(wěn)定的固體橋，呈現(xiàn)噴霧干燥現(xiàn)象，阻斷顆粒團聚長大；

　　粘合劑的用量較少，增加粘合劑的用量，使較多的顆粒間形成固體橋，促進顆粒長大；

　　粘合劑的種類或濃度不合適,顆粒間不能形成穩(wěn)定的固體橋，建議更換粘度較大的粘合劑，但同時需注意粘合劑粘度太大造成堵槍；

　　噴槍的噴霧范圍小于物料床的面積，造成中間物料因接觸較多粘合劑而形成較大顆粒，而外圍物料因接觸粘合劑較少而形成的顆粒較小。此時應(yīng)調(diào)節(jié)噴槍的噴霧范圍使其與物料床面積相同（若粘合劑噴霧范圍過大，則造成濕物料貼壁）。此外也可調(diào)整物料的流化狀態(tài)，若物料的流化狀態(tài)好，也能使物料顆粒的粒徑分布較窄；

　　若粘合劑的用量加大后仍出現(xiàn)細粉太多現(xiàn)象，則有可能是由于粘合劑。

　　2、制得的顆粒中有較大顆粒，甚至塌床

　　顆粒較大的原因是粘合劑與顆粒接觸后不能及時干燥，粘合劑在大量粉末顆粒間形成液體橋使物料團聚成較大顆粒。防止形成較大顆粒或塌床的方法有：

　　增加霧化壓力或降低供液速度，使霧滴減小，粘合劑與顆粒接觸后及時干燥，防止粘合劑與大量物料團聚；

　　增加風(fēng)機頻率，改善物料流化狀態(tài)，防止物料粘連結(jié)塊；

　　升高進風(fēng)溫度，使霧滴與顆粒接觸后能及時干燥，防止物料繼續(xù)長大。

　　注意空氣濕度，當空氣濕度較大時，物料的干燥效率降低，因此，應(yīng)降低供液速或提高進風(fēng)溫度。

　　當物料中有低溫融化的物料時，應(yīng)注意控制進風(fēng)溫度和流化狀態(tài)，防止局部溫度過高，物料融化堵塞分布板，導(dǎo)致物料結(jié)塊或塌床。

　　3、在制粒過程中藥粉堵槍頭

　　風(fēng)機頻率太高或槍頭的位置太低，造成沸騰的物料與槍頭的距離太近，濕物料粘在槍頭上造成堵槍。

　　物料的供液速度太大，造成濕物料不能及時干燥，細粉黏在槍頭上，時間越長物料越多，最后造成堵槍。

　　粘合劑的粘度大，且粘合劑內(nèi)有不溶性顆粒，易造成堵槍，因此粘合劑為混懸液時，使用前應(yīng)過篩。

　　4、制得顆粒的含量或收率較低

　　一般制粒過程中，流化床的捕集袋只能收集20μm以上的物料，若物料的粒徑較小，細粉易被氣流被吹走，或因靜電作用吸附在捕集袋上，即使抖袋也無法將藥物完全收集起來。因此，注意物料的粒徑，減少物料損失。

　　制粒開始時風(fēng)量要小，因此時顆粒尚未形成，風(fēng)量過大會將粉末吹走，含量容易偏低；隨著制粒時間增加，顆粒形成，物料密度增大，風(fēng)量需要及時調(diào)大；粘合劑噴完后，逐漸進入干燥階段，粘合劑溶媒蒸發(fā)，顆粒密度減小，風(fēng)量需要逐漸調(diào)小。

　　對于含量較低的藥物，在制粒時，一般將藥物加入粘合劑中，藥物與粘合劑一起均勻噴灑在物料上，但是因注意控制風(fēng)機頻率和供液速度，減少噴霧干燥現(xiàn)象，減少物料損失。

　　5、制得的顆粒外干內(nèi)濕

　　流化床的進風(fēng)溫度太高，顆粒表面的溶媒過快蒸發(fā)，阻擋內(nèi)層溶媒向外擴散，應(yīng)適當降低物料溫度。

　　熔點低的物料融化團聚后，出料時也容易發(fā)現(xiàn)類似的顆粒外干內(nèi)濕現(xiàn)象。因此若物料內(nèi)有熔點較低的物料時，應(yīng)注意排除物料融化的原因。

　　6、制粒過程中物料靜電嚴重

　　流化床制粒開始時，物料的靜電最嚴重，可采用了提高供液速度，增加空氣濕度，或加入少量的微粉濕度量微粉硅膠對于靜電的消除也非常有幫助。除此之外，由于物料的粒徑越小，制粒時靜電越嚴重，物料貼壁越嚴重，可適度增加物料粒徑。

　　濕法制粒——高速剪切制粒

　　高剪切制粒一般包含了混合(特殊情況下部分物料需預(yù)混)與制粒兩個步驟，制粒時粘合劑也是從物料頂端往下噴灑。粘合劑中的液體將藥物粉末表面潤濕，使粉粒間產(chǎn)生粘著力，然后在粘合劑形成的液體架橋與外加機械力的作用下粉末團聚，形成一定形狀和大小的顆粒。高速剪切制粒的常見問題有：

　　1、物料結(jié)塊嚴重——即過度制粒

　　當粘合劑加入過快，過量或是制粒時間過長時，就會造成過度制?，F(xiàn)象，因此在制粒時應(yīng)注意制粒的情況，防止過度制粒。

　　控制過度制粒的方法有：控制制粒時間，檢測電流，檢測扭距等。但是這些方法并不適合所有物料，有時作用并不大。因此，對于確定濕法制粒的處方工藝時，應(yīng)考察其耐受范圍，以便于產(chǎn)品重現(xiàn)或放大。

　　2、顆粒松散且細粉較多

　　粘合劑中含有乙醇時，且乙醇的含量較高時，制得顆粒會較為松散；

　　粘合劑的加入量少，或制粒時間短，部分物料并未形成顆粒，則制得顆粒會細粉較多；

　　粘合劑種類選擇不合適，粉末之間不能形成固體橋，建議更換粘度較大的粘合劑。

　　3、制粒過程中物料中有較大的過濕顆粒，但其他物料仍成粉狀

　　攪拌速度和制粒刀的轉(zhuǎn)速較低;不能將粘合劑迅速分散。

　　物料中有易溶于粘合劑溶液的物料，建議更換粘合劑溶劑。

　　物料中有遇水后粘度較大的物料，可選用乙醇或部分比例的乙醇溶液作為粘合劑；

　　干法制粒

　　干法制粒是指在制粒過程中，粉末通過施加外力而壓緊為密實狀態(tài)，產(chǎn)生穩(wěn)定團聚的力有：絮團的橋連力、低粘度液體粘結(jié)力、表面力和互聚力。顆粒團聚成功與否，一方面取決于施加外力的有效利用和傳遞，另一方面也取決于顆粒物料的物理性質(zhì)。在干法制粒過程中出現(xiàn)的問題有：

　　1、制得顆粒過硬

　　干法制粒過程中，如果壓輥壓力過高，則壓得的顆粒過硬，導(dǎo)致顆粒的可壓性降低，在接下來的壓片時，需要較大壓力才能壓制成形，或制得的片劑硬度較小；當部分顆粒過硬時，也易產(chǎn)生花片現(xiàn)象。當干顆粒過硬時，還使得顆粒難以溶于水，影響到顆粒的崩解。

　　2、顆粒的圓整度低

　　顆粒的圓整度，直接影響顆粒的流動性。對于干法制粒制得的顆粒的圓整度相對于濕法制粒要稍差，但制粒過程中可通過調(diào)節(jié)干法制粒機壓片的片厚和整理器的結(jié)構(gòu)來控制顆粒的圓整度。

　　3、制粒后顆粒的細粉仍較多

　　物料的可壓性差，更換可壓性好的物料如：微晶纖維素，預(yù)膠化淀粉

　　粘合劑的用量較少，增加粘合劑的用量；

　　壓輥的壓力小，壓片易碎，增加壓輥的壓力或送料速度。

　　4、物料粘壓輥

　　物料中潤滑劑的用量較少，應(yīng)增加潤滑劑的含量，但應(yīng)注意潤滑劑的總用量，在能改善或解決物料粘壓輥的前提下，能少加則少加。

　　物料中有吸濕性物料，也會引起物料粘壓輥的現(xiàn)象。

　　5、制粒過程中送料不連續(xù)導(dǎo)致壓出的薄片不連續(xù)

　　原輔料混勻后流動性太差，更換流動性好的物料或物料中添加助流劑。

　　采用多次制粒的方式（注意有些物料如微晶纖維素不適合反復(fù)制粒），應(yīng)先對物料或部分物料進行制粒，增加物料的流動性.

　　三種制粒方法之間，尤其流化床制粒制粒遇到高速剪切制粒之間，一般是可以轉(zhuǎn)換的，但在轉(zhuǎn)化制粒方法時，應(yīng)注意不同制粒方法，在適用物料、粘合劑用量和顆粒特性等方面的不同。

　　結(jié)語

　　制粒是為了：①改善流動性。②防止各成分的離析。③防止粉塵飛揚及器壁上的黏附。④調(diào)整堆積密度，改善溶解性能。⑤改善片劑生產(chǎn)中壓力的均勻傳遞。⑥便于服用，攜帶方便，提高商品價值等。因此，在選擇制粒方法時可根據(jù)物料的具體特性，劑量，劑型要求等因素，選擇適合的制粒方法。