目前的普遍認(rèn)知是：一定要不大于。經(jīng)溯源，這主要是基于業(yè)內(nèi)“裁判員”——藥品審評(píng)中心(CDE)的“價(jià)值取向”，即“唯低是取”。此言不虛、從2016年7月9-10日舉辦的“同寫意第46期論壇——在研化藥品種何去何從”上的1個(gè)公眾投票結(jié)果便可看出：

　　三位回答者均是CDE內(nèi)工作多年的資深審評(píng)員（現(xiàn)均已離職），應(yīng)具發(fā)言權(quán)，這些人都坦誠(chéng)“CDE對(duì)雜質(zhì)要求過度”。

　　再舉一例：CDE網(wǎng)站2012年12月29日發(fā)布的“卡培他濱片劑審評(píng)概述”中有這樣一段描述：三家仿制藥企的工藝研究和驗(yàn)證比較全面，達(dá)到或接近生產(chǎn)規(guī)模（把握住了“制劑核心是工業(yè)藥劑學(xué)”，但接近一詞頗有“文字游戲”的味道）；質(zhì)量控制研究比較全面，方法的篩選與驗(yàn)證比較充分，申報(bào)的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)與最新版的國(guó)外藥典收載的同品種標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)指導(dǎo)原則一致，質(zhì)量與進(jìn)口原研發(fā)廠的產(chǎn)品基本一致（又是“文字游戲”，何謂“基本”？呵呵~~），有一家企業(yè)的產(chǎn)品純度甚至優(yōu)于進(jìn)口原研發(fā)廠產(chǎn)品（典型的“以雜質(zhì)含量多寡來論英雄和評(píng)等級(jí)”的判斷標(biāo)準(zhǔn)）。

　　本人深諳：該專業(yè)認(rèn)知的形成非一朝一夕，從CDE近10年來發(fā)布的指導(dǎo)原則/電子刊物和舉辦的全國(guó)性講習(xí)班內(nèi)容幾乎全是雜質(zhì)研究便可一覽無余。

　　眾所周知：為達(dá)到以上技術(shù)要求，企業(yè)必將花費(fèi)大量資金與時(shí)間，因?yàn)殡s質(zhì)含量與成本息息相關(guān)，但該付出對(duì)臨床而言沒有價(jià)值，因?yàn)橹灰吭谙薅葍?nèi)的雜質(zhì)、就不會(huì)帶來任何安全性問題，故多寡毫無意義。詳述如下：

　　論據(jù)-1：《ICHQ3A新原料藥中的雜質(zhì)指導(dǎo)原則》

　　文中有這樣一句話：雜質(zhì)的界定是獲得和評(píng)估一些數(shù)值的過程，這些數(shù)值用于建立安全閾值（水平），單個(gè)的或某些已明確的雜質(zhì)含量在這個(gè)閾值水平下可確保生物安全性【英文：Qualificationistheprocessofacquiringandevaluatingdatathatestablishesthebiologicalsafetyofanindividualimpurityoragivenimpurityprofileatthelevel(s)specified.】。

　　該闡述明確：用準(zhǔn)確法計(jì)算（雜質(zhì)對(duì)照品外標(biāo)法或主成分+校正因子自身對(duì)照法）某雜質(zhì)含量時(shí)，只要小于界定限（也稱定量限或質(zhì)控限，即0.15%），臨床上就沒有安全性問題。該理念引申為：如某（降解）雜質(zhì)在各國(guó)藥典中均規(guī)定2.5%限度，那就可以認(rèn)為只要含量在該限度值以下，該雜質(zhì)在臨床上就不會(huì)有安全性問題，故多寡無所謂。

　　在此，本人斗膽獻(xiàn)言CDE內(nèi)各位審評(píng)老師，一定要靜心閱讀《ICH指導(dǎo)原則》，當(dāng)感覺《中文譯文》中某些觀點(diǎn)闡述不清、難以理解時(shí)，切勿主觀臆斷、憑空想象，一定要找來英文或日文原版深刻體會(huì)、領(lǐng)悟內(nèi)涵，隨后掌控好評(píng)審尺度，如此才能做到“專業(yè)認(rèn)知在內(nèi)部統(tǒng)一后一致對(duì)外”，而不是憑借個(gè)人理解去審核企業(yè)報(bào)來的資料，如此豈不“千人千面、雜亂無章”，最終導(dǎo)致企業(yè)界無所適從、不知所措。怪不得、論壇上常有網(wǎng)友抱怨、“個(gè)別審評(píng)老師對(duì)雜質(zhì)的苛求比ICH還ICH”，這也正是以上論壇主持人設(shè)置的問卷中有該問題的原因所在。

　　論據(jù)-2：FDA推薦的《2個(gè)仿制藥研發(fā)模板》

　　美國(guó)FDA-CDER下屬的仿制藥辦公室于2006年下半年推出了《2個(gè)仿制藥研發(fā)模板（原料藥+制劑）》，其中“關(guān)于如何科學(xué)客觀、準(zhǔn)確理性地制訂雜質(zhì)控制策略”給出了極為明確的數(shù)據(jù)案例，詳細(xì)如下：

　　【解讀】

　　(1)首先采用籠統(tǒng)法（主成分自身對(duì)照法或液相歸一化法）測(cè)定仿制藥中雜質(zhì)B含量，結(jié)果等于或大于原料藥鑒定限0.10%，故需鑒定結(jié)構(gòu)式（否則無需），結(jié)果為與原研藥共有的合成工藝雜質(zhì)，隨后改為準(zhǔn)確法重新計(jì)算含量。

　　(2)雜質(zhì)A含量在制劑貨架期內(nèi)不斷增加，首先超過了制劑鑒定限，接著又超過了制劑質(zhì)控限，故需知曉結(jié)構(gòu)式、并改用準(zhǔn)確法測(cè)定含量。

　　仿制藥中雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果匯總和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度值制訂依據(jù)解析

　　【解讀】

　　(1)仿制藥中雜質(zhì)B含量雖是原研藥的10倍，但小于原料藥質(zhì)控限。遵循《ICH指導(dǎo)原則》“只要籠統(tǒng)法測(cè)得含量結(jié)果在鑒定限以下和準(zhǔn)確法測(cè)得含量結(jié)果在質(zhì)控限以下，該雜質(zhì)就不會(huì)在臨床上有任何安全性問題”的原則，故該多于完全可行，無需再降低含量，這也符合“藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)”理念。

　　(2)仿制藥中雜質(zhì)A含量雖然大于原研藥，但由于該雜質(zhì)是主成分活性代謝產(chǎn)物、在臨床上無任何安全性問題，故依然可行。

　　(3)對(duì)于其他雜質(zhì)的控制策略、文中不再贅述，請(qǐng)讀者參閱本人在《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》2015年第8期上發(fā)表的“對(duì)美國(guó)FDA推薦的兩個(gè)仿制藥研發(fā)模板(原料藥+制劑)解讀與點(diǎn)評(píng)——暨如何科學(xué)客觀、準(zhǔn)確理性地制訂雜質(zhì)控制策略和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”一文。

　　(4)關(guān)于“原研制劑中個(gè)別雜質(zhì)含量為何如此之低”的疑惑，本人做了調(diào)研，原因如下：

　　①有些外商在我國(guó)采購(gòu)原料藥時(shí)（發(fā)達(dá)國(guó)家早已不做原料藥、僅做制劑了），當(dāng)多家原料藥廠和化工廠均能達(dá)到其提出的質(zhì)量要求時(shí)不再壓價(jià)，而是采用“誰雜質(zhì)低誰中標(biāo)”的原則；

　　②有些外商對(duì)雜質(zhì)提出過分要求，但會(huì)給出正常收購(gòu)價(jià)的數(shù)倍價(jià)格以保證企業(yè)利潤(rùn)，目的是為今后制劑中的雜質(zhì)留出“發(fā)揮空間”，蓋因“面粉成本對(duì)于面包利潤(rùn)而言微不足道”。所以，當(dāng)我們明白這些緣由后切勿東施效顰、照貓畫虎。

　　總之，該兩模板是FDA專家特意根據(jù)仿制藥雜質(zhì)可能存在的各種情形編撰而成，其目的就是讓眾人在進(jìn)行仿制藥雜質(zhì)研究時(shí)按圖索驥、做到客觀理性。

　　論據(jù)-3：日本藥審中心（PMDA）要求

　　質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)定的限度值，不僅是為了有效性和安全性，還具有安全域含義。即只要在限度值以內(nèi)，臨床上就不會(huì)存在有效性和安全性問題，也就是說：在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度值以內(nèi)的“質(zhì)量評(píng)級(jí)”是徒有虛表、華而不實(shí)的行為。

　　2.1對(duì)眾人在雜質(zhì)方面關(guān)于仿制藥品質(zhì)存在疑惑甚至批判的回應(yīng)

　　采用液相法測(cè)定仿制藥中雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的文章多如牛毛，其中部分學(xué)者提出“仿制藥中雜質(zhì)含量多于原研藥，所以質(zhì)量不一致、有問題”的詰問：國(guó)家藥監(jiān)局怎么會(huì)批準(zhǔn)，并允許這樣的仿制藥存在于市場(chǎng)呢？

　　經(jīng)過調(diào)研：所有這些案例均是“雜質(zhì)含量小于既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)原則限度值”，因我們?cè)u(píng)審部門堅(jiān)持認(rèn)為：只要含量在限度以內(nèi)的雜質(zhì)、臨床上就不會(huì)有任何安全性問題，故“多寡無所謂、評(píng)級(jí)無意義”。事實(shí)上、這些雜質(zhì)含量高于原研藥的仿制藥并未在臨床上表現(xiàn)出任何多于原研藥的不良反應(yīng)，僅憑借這一點(diǎn)，我們便可下結(jié)論：“那些依靠雜質(zhì)含量多寡來批判仿制藥質(zhì)量、來給藥品質(zhì)量分層定級(jí)”的觀點(diǎn)是片面和錯(cuò)誤的。

　　【解讀】

　　日本具備完善的臨床評(píng)價(jià)體系，故政府層面的專家言論“這些雜質(zhì)含量高于原研藥的仿制藥并未在臨床上表現(xiàn)出任何多于原研藥的不良反應(yīng)”是完全有根有據(jù)的。

　　綜上所述，雜質(zhì)含量并非越小越好，只要符合限度值即可；倘若陷入以上理念的誤區(qū)、企業(yè)間必將展開“雜質(zhì)軍備競(jìng)賽”、使得成本無限增加，但對(duì)臨床而言卻無意義，相反造成勞民傷財(cái)、舍本逐末的后果。

　　引申至“原料藥中特有雜質(zhì)的控制策略”。由于合成工藝不同，仿制藥中往往會(huì)出現(xiàn)原研藥中不具備的特有雜質(zhì)，這十分正常。一類為合成工藝雜質(zhì)，這類雜質(zhì)在未來制劑生產(chǎn)和貯藏中不會(huì)增加，故限度值的擬定參照ICH原料藥鑒定限或質(zhì)控限即可（只是“兩限”測(cè)定法不同而已）。另一類雜質(zhì)為仿制制劑中的特有降解雜質(zhì)，蓋因制劑人員水平較低，導(dǎo)致仿制制劑中不僅有與原研制劑相同的降解雜質(zhì)，還存在特有降解雜質(zhì)。此時(shí)，該雜質(zhì)限度值依然參照ICH制劑鑒定限或質(zhì)控限即可。因?yàn)檫@些“限度值”，均是ICH專家在總結(jié)大量臨床數(shù)據(jù)和經(jīng)數(shù)理統(tǒng)計(jì)后確定的安全閾值。我國(guó)作為原料藥生產(chǎn)國(guó)和仿制制劑大國(guó)，完全沒必要再“自我加碼、嚴(yán)以律己”。

　　結(jié)束語

　　希望借助此文，為行業(yè)正確理解雜質(zhì)研究與質(zhì)控尺度拋磚引玉、綱舉目張，從而讓已經(jīng)舉步維艱、甚至是“奄奄一息”的藥企將有限資金用到有效性研究上（暨“仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)工作”），以幫助和促進(jìn)企業(yè)界研制和持續(xù)生產(chǎn)出有效性與原研藥匹敵的仿制藥。

　　最后，引用國(guó)家局畢局長(zhǎng)2016年2月29日在“國(guó)新辦-新聞發(fā)布會(huì)”上的講話內(nèi)容來結(jié)束本文：

　　國(guó)務(wù)院已經(jīng)明確我們要研究制定政策，要使得這些審評(píng)人員能夠招得進(jìn)、留得住，我們正在研究改革藥品審評(píng)的制度以及藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)的體制方案，要通過藥品審評(píng)體制的改革，保障審評(píng)藥品質(zhì)量安全，最重要的是有效。

　　藥品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是我們進(jìn)行藥品審評(píng)的一個(gè)重要依據(jù)，藥品的前提是有效，底線是安全，我們過去對(duì)安全強(qiáng)調(diào)得多，對(duì)有效性強(qiáng)調(diào)得少，如果是無效，那藥品還有存在的必要嗎？