Ocrevus:多發(fā)性硬化市場的“攪局者”，2021年銷售額預(yù)期為33.28億美元

　　多發(fā)性硬化癥（MS）是一個非常龐大的市場，也是一個增速極快的市場，目前的規(guī)模已近200億美元。然而，MS市場高度集中在以百健艾迪為首的少數(shù)幾家企業(yè)手里，市場的主導(dǎo)權(quán)牢牢掌握在以富馬酸二甲酯和β干擾素為代表的少數(shù)幾個產(chǎn)品手上，因此只要出現(xiàn)一個比現(xiàn)有產(chǎn)品更有優(yōu)勢的藥物，整個市場的格局必將在短期內(nèi)發(fā)生翻天覆地的變化，典型的案例就是丙肝市場。在療效上，Ocrevus絕對是一個出類拔萃的佼佼者，是MS領(lǐng)域第一個也是目前唯一一個獲得FDA突破性療法的藥物。

　　Ocrevus已經(jīng)于2017年3月28日獲得FDA批準(zhǔn)，獲批適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)緩解型的多發(fā)性硬化以及原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化。Ocrevus是一種CD20抗體，是一種全新靶點的藥物。根據(jù)2015年公開的數(shù)據(jù)，Ocrevus在兩項關(guān)鍵性試驗（OPERA1&2）中達(dá)到終點。與Rebif（重組干擾素β-1a）相比，治療96周后的年化復(fù)發(fā)率減少47%。疾病的殘疾進(jìn)展獲得延緩，大腦損傷減少等。Ocrevus的安全性和耐受性良好，是首個被證實用于原發(fā)進(jìn)展性硬化癥有效的藥物，可減少24%以上的臨床殘疾進(jìn)展風(fēng)險。即便初期市場份額的增長可能主要來自于口服藥患者的二線治療，以及使用Tysabri(natalizumab)后發(fā)生進(jìn)展性多灶性白質(zhì)腦病風(fēng)險的患者，但是分析師對該產(chǎn)品一致看好，cortellis分析師預(yù)計，該產(chǎn)品將在2021年拿下33.27億美元的市場。

　　就中國而言，這個產(chǎn)品目前對國人的影響可能相對有限，中國是MS的低發(fā)區(qū)，患者可能只有幾萬人，中國尚沒有罕見病政策，加上收入的因素，定價太高，患者的接受度將經(jīng)受考驗，而定價太低就沒有市場。因此我們可能只是一群看轉(zhuǎn)播的觀眾，好戲不會在我們的面前上演。

　　Dupixent:未來特應(yīng)性皮炎市場的引領(lǐng)者，2021年銷售額預(yù)期為28.08億美元

　　什么叫好戲連連？好戲連連就是在FDA批準(zhǔn)羅氏重磅的第二天，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了賽諾菲/再生元的重磅Dupixent。Dupixent是一種IL-4Rα亞基抑制劑，2017年3月28日獲批用于特應(yīng)性皮炎的治療。臨床試驗SOLO-1/2研究顯示，對外用藥物不能有效控制病情的輕度至中度特應(yīng)性皮炎患者，第16周皮膚損害清除或接近于清除的患者比例分別為37%和36%。與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合用藥療效也優(yōu)于單獨使用皮質(zhì)類固醇（39%vs12%）。

　　特應(yīng)性皮炎是一種發(fā)病率極高的疾病，在世界范圍內(nèi)終身發(fā)病率高達(dá)8-18%（姚煦，特異性皮炎的發(fā)病機制，醫(yī)學(xué)與藥學(xué)，35卷68期），潛在的市場容量巨大。早在去年，輝瑞花52億美元買的外用藥Eucrisa獲得了FDA批準(zhǔn)，成為15年來第一個特異性皮炎新藥，然而在短短3個月間，Dupixent被FDA批了，“既生瑜，何生亮”？二者在這個市場會磨出怎樣的火花，非常值得期待。

　　強大的臨床數(shù)據(jù)和FDA突破性療法，加上現(xiàn)有治療選擇的缺乏，Dupixent的前景非常光明，Coterllis分析師預(yù)測，Dupixent在2021年有望拿下28.08億美元的市場。此外，嗜酸性

　　粒細(xì)胞哮喘的III期研究的成功，可能對該產(chǎn)品的銷售額有一定貢獻(xiàn)，但不會造成顯著影響，賽諾菲再生元更多的期待是兒科領(lǐng)域的獲批，不過兒科的臨床試驗還在2期臨床，很難在2021年以前對該產(chǎn)品的銷售額增長提供動力。

　　Durvalumab:膀胱癌治療領(lǐng)域“破天荒”產(chǎn)品，2021年銷售額預(yù)期20.56億美元

　　根據(jù)阿斯利康2017年5月1日信息，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了Imfinzi(Durvalumab)，用于轉(zhuǎn)移性膀胱癌治療。膀胱癌是一種很恐怖的癌癥，恐怖在于膀胱無感應(yīng)神經(jīng)，早期很難被發(fā)現(xiàn)，一旦發(fā)現(xiàn)異常就診，大多患者癌細(xì)胞已經(jīng)轉(zhuǎn)移。更可怕的是轉(zhuǎn)移性膀胱癌是一種預(yù)后很差的膀胱癌，5年生存率不足15%，該領(lǐng)域近30年無重大進(jìn)展，Durvalumab真是一個“破天荒”的產(chǎn)品。Durvalumab是一種PD-L1單抗，此前已經(jīng)獲得膀胱癌的突破性療法資格。ASCO公開數(shù)據(jù)顯示，Durvalumab治療的總體客觀緩解率(ORR)為31%，其中PD-L1高表達(dá)患者為46%，疾疾病控制率(DCR)為48%，PD-L1高表達(dá)患者為57%。

　　雖然這個藥物在膀胱癌治療上能夠提供一個有意義的治療選擇，但肺癌才是真正的大市場，未來的十年里，肺癌市場有望突破200億美元。目前該產(chǎn)品肺癌一線療法的關(guān)鍵三期還在開展中，能否成功，將會決定這個產(chǎn)品的命運。Cortellis分析師預(yù)測，該產(chǎn)品可拿下20.56億美元的市場。

　　Semaglutide:有實現(xiàn)口服的GLP-1類似物，2021年銷售額預(yù)期為19.38億美元

　　相比抗癌藥的提前批準(zhǔn)、加速審評，降糖藥開發(fā)相對較慢，尤其是GLP-1類似物。諾和諾德的Semaglutide早在5年前就已經(jīng)進(jìn)入筆者的視線，該產(chǎn)品是利拉魯肽的下一代，二者結(jié)構(gòu)也非常類似。在保持與利拉魯肽療效相似的基礎(chǔ)上，將給藥周期延長至一周一次。諾和諾德已經(jīng)于2016年12月向FDA提交NDA，預(yù)期在2017年底上市。

　　GLP-1類似物的市場前景廣泛被看好，是降糖藥市場里增長最快的一類。目前療效非劣于利拉魯肽的GLP-1類似物僅有兩個，一個是Dulaglutide，另一個就是Semaglutide。相比其它GLP-1類似物的降糖、降體重，諾和諾德還有兩張“王牌”可以打，一是，SUSTAIN-6研究顯示，該藥物還能改善心血管功能，降低卒中風(fēng)險39%，降低心肌梗死的風(fēng)險26%；二是，口服劑型已經(jīng)上了三期臨床，一旦口服成功，帶來的是質(zhì)的飛躍。Cortellis分析師預(yù)測，該產(chǎn)品在2021年可拿下19.38億美元的市場。

　　就中國而言，GLP-1類似物研發(fā)也異?；鸨僧?dāng)前的市場表現(xiàn)卻異常糟糕，已上市的艾塞那肽和利拉魯肽兩個產(chǎn)品，2015年在中國區(qū)的銷售總額不足3億元，僅占二型糖尿病用藥市場的1%左右。對于低收入人群占多數(shù)的二型糖尿病領(lǐng)域，以量換價也許是最佳的策略，這樣的產(chǎn)品想要在中國普及，制藥巨頭們需要做的不止是降價，第二、第三終端的學(xué)術(shù)宣傳同樣是決定產(chǎn)品成敗的關(guān)鍵。

　　Olumiant:“陰溝里翻船的”重磅類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎新藥，預(yù)測2021年銷售額可達(dá)12.83億美元

　　JAK抑制劑在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）領(lǐng)域是廣泛被看好的一類產(chǎn)品，而禮來的Olumiant是JAK抑制劑領(lǐng)域最被看好的一個產(chǎn)品，它在頭對頭的臨床試驗中擊敗了被視作金標(biāo)準(zhǔn)的阿達(dá)木單抗，此前輝瑞的Tofacitinib也做了類似的試驗，但Tofacitinib單藥治療相較阿達(dá)木單抗+甲氨蝶呤治療，未能達(dá)到非劣性終點。各種證據(jù)表明，強大的臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)為Olumiant的上市之路掃平障礙，2017年2月13日，EMA的批準(zhǔn)，更讓分析師們堅信，Olumiant將會是2017年最重磅的小分子藥物。然而Olumiant在“美國的陰溝里翻船了”。FDA認(rèn)為數(shù)據(jù)分析不充分，PDUFA延期，然而延期后盼來的結(jié)果是拒絕批準(zhǔn)，F(xiàn)DA認(rèn)為申請人需要進(jìn)一步證明最佳劑量，并要求提供更多安全性數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA的拒絕，這個產(chǎn)品在美國上市的日期可能被延遲到2020年前后。

　　JAK抑制劑最大的優(yōu)勢是口服優(yōu)勢，其次是價格優(yōu)勢，再次是可擺脫甲氨蝶呤進(jìn)行單藥治療。2016年，輝瑞的Tofacitinib銷售額已經(jīng)取得了9.2億美元成績，各數(shù)據(jù)庫分析師們對臨床數(shù)據(jù)更強大的Baricitinib預(yù)測自然也是更為豪邁。相比之下，Cortellis分析師預(yù)測值最為保守，預(yù)測該產(chǎn)品在2021年的銷售額可達(dá)12.82億美元。然而沒有了美國市場，加之“老對頭”Tofacitinib在歐洲的獲批，2021年能否拿下12.83億美元的市場只能交給時間來考證了。

　　Ribociclib:乳腺癌市場的“攪局者”，2021年有望拿下12.78億美元的銷售額

　　諾華的Ribociclib在2017年3月13日獲得FDA批準(zhǔn)，成為第二個獲批上市的CDK4/6抑制劑。2016年10月，該藥被FDA授予HR+、HER2-乳腺癌一線治療的優(yōu)先審評。諾華于2016年10月報告了Ribociclib在MONALEESA-2試驗中的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，藥物與來曲唑聯(lián)用，整體緩解率（ORR）為41%，而單用來曲唑的ORR是28%。

　　截止目前，輝瑞的Palbociclib已經(jīng)在2016年取得21.35億美元的銷售額，大幅占領(lǐng)了美國市場。從說明書公開的臨床數(shù)據(jù)對比來看，Ribociclib與輝瑞的Palbociclib處于伯仲之間，如不實施差異化的銷售策略，這個藥物很難撼動Palbociclib的市場地位。因此，諾華已經(jīng)啟動了MONALEESA-7試驗，評估Ribociclib與他莫昔芬和戈舍瑞林聯(lián)用，希望從這一途徑獲得突破，Cortellis分析師預(yù)測該產(chǎn)品在2021年的銷售額可達(dá)12.78億美元。

　　乳腺癌是女性中發(fā)病率最高的癌癥之一，同時乳腺癌也是預(yù)后較好的一種癌癥，在美國，絕大部分患者都能活過5年生存期，因此，這一類產(chǎn)品是長期用藥，市場巨大。盡管相比Palbociclib，Ribociclib晚了2年，但Abemaciclib在2017年上市的幾率很小，Ribociclib完全可以“攪局者”的身份從乳腺癌市場分到一杯羹。

　　Aveluman:首個獲批的PD-L1單抗，2021年有望拿下12.30億美元的市場

　　輝瑞/默克的PD-L1單抗Avelumab，于2017年3月23日被FDA加速批準(zhǔn)，成為首個用于轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌二線治療的藥物。臨床試驗結(jié)果顯示，使用藥物后，緩解率為31.8%。盡管默克爾細(xì)胞癌獲批，但Avelumab的主要目標(biāo)是卵巢癌市場，它是首個在該適應(yīng)癥上進(jìn)入III期臨床的檢查點抑制劑（Checkpointinhibitor），目前卵巢癌的三期臨床的開發(fā)正在進(jìn)行中。

　　PD-L1是PD-1天生的一對，腫瘤細(xì)胞為逃避T細(xì)胞摧毀可在表面產(chǎn)生PD-L1，PD-L1被T細(xì)胞表面的PD-1識別后，可抑制信號，阻止T細(xì)胞殺滅腫瘤細(xì)胞，PD-1/PD-L1抗體在此過程中的角色就是阻止PD-1識別PD-L1，讓T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞。過去的幾年里，隨著Keytruda和Opdivo的獲批，以及相繼公開的強大臨床數(shù)據(jù)，PD-1單抗一時間成為藥品研發(fā)的一種潮流。作為PD-1天生的配偶，PD-L1同樣具備在多個癌癥領(lǐng)域獲批的潛質(zhì)。但是相比PD-1單抗，該產(chǎn)品的劣勢一是開發(fā)相對較晚，已被PD-1的單抗搶盡了市場先機；二是該產(chǎn)品目前獲批的適應(yīng)癥是默克爾細(xì)胞癌，而且是二線療法，市場容量有限；三是主攻的適應(yīng)癥卵巢癌近年來已經(jīng)獲得突破，有多個治療選擇，競爭壓力很大。不過“酒好不怕巷子深”，而且輝瑞具有強大的銷售能力，分析師們對Avelumab的前景一致肯定，Cortellis分析師預(yù)測該產(chǎn)品在2021年的銷售額可達(dá)12.30億美元，在2017年最值得關(guān)注的產(chǎn)品中名列第七名。

　　Zeijula:卵巢癌市場的明日之星，2021年的小手歌有望達(dá)10.79億美元

　　繼阿斯利康的Lynparza和Clovis的Rubraca以后，Tesaro的niraparib是第三個獲得FDA批準(zhǔn)的PARP抑制劑。Niraparib于2017年3月27日獲得FDA批準(zhǔn)，是第一個用于維持治療的PARP抑制劑。另外Zejula沒有BRCA變異限制，所以適用人群大于前兩個PARP抑制劑。III期NOVA試驗結(jié)果顯示，與安慰劑相比，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險73%，無進(jìn)展生存期（PFS）的中位值為21個月，安慰劑為5.5個月。從PFS數(shù)據(jù)的角度上講，Niraparib的療效是飛躍性的。對于癌癥晚期的患者，已經(jīng)沒有幾個愿意繼續(xù)接受化療，它給患者帶來的不僅是更長的壽命，還有更好的生活質(zhì)量。

　　盡管卵巢癌的患者沒有肺癌，乳腺癌那么多，但Niraparib強大的臨床數(shù)據(jù)完全可以讓它在同類產(chǎn)品中成為佼佼者，同時卵巢癌也是多架馬車并駕齊驅(qū)的領(lǐng)域，競爭的壓力不容忽視。Cortellis分析師預(yù)測該產(chǎn)品在2021年的銷售額可達(dá)10.79億美元。

　　KTE-C19:未來T細(xì)胞免疫療法的市場開拓者，2021年銷售額有望達(dá)9.18億美元

　　KTE-C19是一種嵌合型抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法，也就是我們常說的T細(xì)胞免疫療法。或許魏則西的陰影還在腦海中揮之不去，但它不能掩蓋免疫療法在非實體瘤方面取得的成就。KitePharma有望成為首個將CAR-T療法藥物帶入市場的公司。該公司已經(jīng)在2016年12月提交了上市申請，因為手握突破性療法，該療法有望在2017年獲批。在一項名為ZUMA-1的關(guān)鍵性臨床試驗中，KTE-C19治療組，客觀緩解率（ORR）達(dá)79%，完全緩解率（CRR）達(dá)52%。

　　在Cortellis分析師認(rèn)為2017年最值得關(guān)注的藥物中，KTE-C19名列第九名，其預(yù)測2021年的銷售額可達(dá)9.18億美元。與其稱KTE-C19是一種藥物，不如說它是一種療法，這種療法對疾病的緩解效果是無可厚非的，但安全性問題也飽受爭議。更為恐怖的是超高的治療費用，很少有人承擔(dān)得起，有消息報道過諾華的同類產(chǎn)品CTL019一個療程的治療費就達(dá)40萬美元，不得不讓人伸舌頭。國內(nèi)方面，也有不少公司在開發(fā)這一類型的項目，魏則西事件后機會是幾何沒有幾個人能一時間說清楚。

　　討論

　　榜單中的9個產(chǎn)品是2017年上市或有望在2017年上市的潛在“重磅炸彈”，然而預(yù)測總歸預(yù)測，預(yù)測銷售額高低，只能說明分析師對該產(chǎn)品的看好程度。而這種“看好”大多是基于藥物本身的優(yōu)劣分析，因為預(yù)測時很多產(chǎn)品還沒有獲批，仍然存在很多不確定性，Baricitinib被FDA拒絕就是一個很好的例證。此外，銷售策略也是至關(guān)重要的因素，諾華LCZ696在過去兩年的市場表現(xiàn)就說明了一切。

　　近年來，得益于藥品研發(fā)事業(yè)的飛速發(fā)展，很多疾病已經(jīng)告別“缺醫(yī)少藥”的時代。很多疾病領(lǐng)域市場已經(jīng)高度分散，比如糖尿病領(lǐng)域，在這樣的領(lǐng)域如產(chǎn)品的療效無質(zhì)的飛躍，在眾多競品中脫穎而出的概率極低。腫瘤領(lǐng)域是眾多研發(fā)領(lǐng)域中最吸金的一個，超短的研發(fā)周期，高額的投資回報，使得大量的投資都放到了這一領(lǐng)域，隨著重磅產(chǎn)品的不斷推陳出新，這一領(lǐng)域的競爭將出現(xiàn)白熱化。

　　就國內(nèi)而言，新藥研發(fā)領(lǐng)域正發(fā)生著日新月異的變化。以上9個產(chǎn)品的研發(fā)領(lǐng)域，基本都有公司在涉足。然而相比歐美而言，中國的研發(fā)仍有多個劣勢。其一，中國的新藥研發(fā)是最近幾年才興起，高端人才嚴(yán)重缺乏，很多公司本著仿制藥研發(fā)的理念去搞新藥，不是節(jié)奏上的嚴(yán)重滯后，就是資金鏈會出問題；其二，中美臨床注冊制度和審評效率的差異，使得中國新藥的開發(fā)速度遠(yuǎn)低于歐美；其三，收入問題，相比ICH國家，中國人的收入更低，醫(yī)保也不健全，面對昂貴的新藥，患者大多只能望洋興嘆；其四，某些政策的缺失，近年來國際研發(fā)火爆的孤兒藥領(lǐng)域，國內(nèi)很少有人敢碰，因為中國沒有孤兒藥政策，然而，孤兒藥是中國新藥走出國門的最佳捷徑，搭配“先走出去再回來”的策略也許是制藥國際化的最佳選擇；其五，國內(nèi)研發(fā)總體投入很大，但是資源非常分散，無形中存在著一種資源浪費。當(dāng)然國內(nèi)的新藥研發(fā)也有很多優(yōu)勢，一是后發(fā)優(yōu)勢，很多國外的先進(jìn)技術(shù)可以通過海歸人才直接帶回國內(nèi)，無需再從頭到尾地探索；二是近年來熱錢較多，風(fēng)險投資的迅速興起，為新藥的研發(fā)提供了動力；三是中國經(jīng)濟的高速增長為藥品消費市場的高速增長奠定了基礎(chǔ)。因此筆者相信，過不了幾年，最值得關(guān)注的藥物榜單里將會出現(xiàn)中國公司開發(fā)的藥品，大家拭目以待吧。