二甲雙胍發(fā)現(xiàn)史

　　早在中世紀(jì)，歐洲大陸流行著一種民間偏方：一種叫Galega（山羊豆）的牧草，可以改善糖尿病患者的多尿癥狀，Galega有一個(gè)非常美的名字，叫法國(guó)紫丁香，最初用于瘟疫流行期間，促進(jìn)發(fā)汗以及哺乳動(dòng)物的催乳。

　　直到20世紀(jì)前半葉，這種牧草引起法國(guó)科學(xué)家Watanable的注意：山羊吃了這種牧草后雖然產(chǎn)奶量會(huì)增高，但會(huì)發(fā)生嚴(yán)重低血糖，甚至死亡。受此啟發(fā)，Watanable從山羊豆中提取出山羊豆堿，經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)其具有明顯的治療糖尿病的作用，這就是二甲雙胍最早的雛形。

　　在隨后幾年中，胍類的兄弟相繼“出生”，如苯乙雙胍、二甲雙胍、丁雙胍等。然而也正是在這時(shí)，胰島素誕生了，其出現(xiàn)掩蓋了二甲雙胍的光芒，因?yàn)槿藗兲煺娴匾詾樘悄虿〉膯栴}完全可以靠胰島素解決。

　　但是對(duì)胰島素的深入研究后，人們發(fā)現(xiàn)：胰島素會(huì)誘發(fā)低血糖、體重增加、脂肪萎縮等等，人們迫切需要更多、更好的抗糖尿病藥物。于是又掀起了藥物開發(fā)的熱潮，在這樣的氛圍下，二甲雙胍逐漸在胍類藥物中的優(yōu)勢(shì)越來越明顯，蟄伏多年的二甲雙胍終于得到充分的認(rèn)可。

　　二甲雙胍的臨床應(yīng)用

　　二甲雙胍在臨床上廣泛應(yīng)用已有50年之久，作為糖尿病治療的一線藥物，在歷經(jīng)磨難后已成為世界范圍內(nèi)使用最廣泛的口服降糖藥，其安全、有效降糖的效果獲得了廣泛的認(rèn)可，粗略估計(jì)全世界有1.5億人在使用。

　　《中國(guó)2型糖尿病防治指南》推薦在生活干預(yù)的基礎(chǔ)上，如血糖控制不滿意時(shí)，首選二甲雙胍，并將二甲雙胍作為需要聯(lián)合治療的基礎(chǔ)藥物。2016版《美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)糖尿病指南》推薦：對(duì)于糖尿病前期患者，特別是體制指數(shù)（BMI）＞35kg/m2，年齡＜60歲和有妊娠期糖尿病史的婦女，可以考慮使用二甲雙胍治療來預(yù)防2型糖尿病。由此可見，二甲雙胍有著不可替代的位置，這一藥物比其他降糖藥更具臨床優(yōu)勢(shì)，較少誘導(dǎo)低血糖癥或體重增加的發(fā)生，其降糖機(jī)制主要通過增加促進(jìn)葡萄糖氧化，增加肌肉、肝臟的糖原合成，改善胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗。

　　二甲雙胍的副作用

　　任何藥物都具有副作用，服用二甲雙胍的主要不良反應(yīng)主要有兩個(gè)

　　5%~20%的患者服用二甲雙胍會(huì)出現(xiàn)可逆性的上消化道反應(yīng)，其主要表現(xiàn)為腹瀉、腹脹、腹部不適、惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛、口腔金屬味等等。其中腹瀉的發(fā)生率高達(dá)15%~20%，所有消化道反應(yīng)都為輕度或者中度，不影響治療繼續(xù)，所以為了減少消化道反應(yīng)，一般最好從小劑量起始，或者在進(jìn)餐時(shí)或者餐后服藥，緩慢加量來減輕消化道反應(yīng)。

　　相對(duì)于常見的胃腸道副作用，乳酸性酸中毒是二甲雙胍較罕見的也是最為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其主要表現(xiàn)為嘔吐、腹痛、過度換氣、神志障礙。當(dāng)患者合并有肝、腎、心、肺功能不全及貧血、缺氧狀態(tài)，或劑量過大時(shí)均可增加乳酸酸中毒的危險(xiǎn)。

　　二甲雙胍的“新”用途

　　近兩年越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍不僅具有降糖的作用，還具有多重有益的生物學(xué)功能，甚至被冠名“神藥”！接下來，讓我們看看這種“神藥”究竟有怎樣的神奇之處？

　　首先，二甲雙胍可影響糖尿病患者血脂水平，減少游離脂肪酸氧化，降低血甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇，通過降低游離脂肪酸，進(jìn)而增加胰島素敏感性，改善β細(xì)胞胰島素分泌。

　　具有明顯的降壓作用，對(duì)多項(xiàng)研究綜合分析后顯示，應(yīng)用二甲雙胍后舒張壓可下降，可以使血壓和周圍血管阻力降低，改善微動(dòng)脈的順應(yīng)性。

　　減重和改善非酒精性脂肪性肝病，美國(guó)糖尿病預(yù)防項(xiàng)目（DPP）顯示，接受二甲雙胍干預(yù)的糖耐量異常人群，體重減輕、腰圍減小的幅度均明顯優(yōu)于未使用組，同時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，給予肥胖、胰島素抵抗的脂肪肝小鼠應(yīng)用二甲雙胍，可以使小鼠的脂肪肝減輕甚至痊愈，在人類的研究也已經(jīng)得出相同的結(jié)論。

　　可治療多囊卵巢綜合癥有關(guān)的月經(jīng)失調(diào)、改善月經(jīng)狀況、恢復(fù)排卵，治療雄激素過多癥狀如多毛、痤瘡。

　　總之，二甲雙胍的降糖外效應(yīng)不斷得到認(rèn)識(shí)，使其再次成為研究的熱點(diǎn)和關(guān)注的焦點(diǎn)。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來，未來對(duì)二甲雙胍的探索將更加深入、更加全面，有望將來揭開其神秘對(duì)的面紗，讓舊藥煥發(fā)新的光彩，造福廣大患者。