SPIRE試驗(yàn)：小小抗體令新藥研發(fā)功虧一簣|ACC2017

　　最新公布于ACC2017科學(xué)年會(huì)的SPIRE系列試驗(yàn)數(shù)據(jù)（同步發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志）顯示，很多受試者在使用PCSK9抑制劑bococizumab治療期間體內(nèi)出現(xiàn)了抗藥物抗體，而且該藥的降脂效果明顯減弱。

　　此前，藥企已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了bococizumab治療期間的免疫原性問(wèn)題，并終止了SPIRE1與2試驗(yàn)。

　　另一方面，最新數(shù)據(jù)分析顯示alirocumab治療并未受到免疫原性問(wèn)題的困擾，evolocumab可能也是如此。報(bào)告者稱，出現(xiàn)這一差異的原因可能在于bococizumab是部分鼠源性單克隆抗體，而后兩者則是完全人體化的單克隆抗體。

　　在SPIRE2試驗(yàn)中，bococizumab降低了LDL-C水平較高（＞100mg/dl）患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)（P=0.02），隨訪12個(gè)月；但是該藥在SPIRE1試驗(yàn)中并未減少受試者（包括LDL-C＞70mg/dl者）的心血管事件，隨訪7個(gè)月。

　　在整個(gè)bococizumab項(xiàng)目中，接受bococizumab治療的患者中48%產(chǎn)生了抗藥抗體，29%產(chǎn)生中和抗體。研究者稱，這減弱了該藥在部分患者中的降脂效果。即便是在沒(méi)有產(chǎn)生抗體的bococizumab治療者中，該藥的療效也存在較大的差異。

　　SPIRE1及2試驗(yàn)的主要作者稱，雖然患者治療后產(chǎn)生了抗藥抗體，但bococizumab依然降低了高?；颊叩男难茱L(fēng)險(xiǎn)（21%），LDL-C降幅最大者的獲益也最大，有力的證實(shí)了“LDL-C越低越好”這一觀點(diǎn)。在無(wú)免疫問(wèn)題的個(gè)體中，bococizumab的療效存在廣泛差異，evolocumab與alirocumab是否也存在這一問(wèn)題尚待研究。

　　bococizumab治療中的個(gè)體差異

　　1及2試驗(yàn)中的不良事件及實(shí)驗(yàn)室測(cè)量值

　　Alirocumab抗體數(shù)據(jù)

　　最新的alirocumab數(shù)據(jù)也公布于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，相關(guān)作者EliRoth表示，PCSK9單克隆抗體是降脂領(lǐng)域30年來(lái)最重要的研究發(fā)現(xiàn)。為此他們就alirocumab數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，以證明并非此類藥物都會(huì)面臨免疫原性問(wèn)題。

　　該分析共入選10項(xiàng)試驗(yàn)，涉及4747例患者，其中3039例接受活性藥物治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組5.1%的患者產(chǎn)生了抗藥抗體，安慰劑組1.0%產(chǎn)生抗體。受試者治療時(shí)程不同，最長(zhǎng)可達(dá)78周。

　　治療組和對(duì)照組各有1.4%和0.2%存在持續(xù)性抗藥抗體（12周內(nèi)2次或多次取樣）；治療組1.3%患者產(chǎn)生中和抗體。Roth教授表示，抗藥抗體是人體對(duì)外源蛋白產(chǎn)生的正常反應(yīng)，不一定會(huì)影響藥物與靶點(diǎn)的結(jié)合，而中和抗體則能夠與藥物分子上的靶點(diǎn)結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合，影響藥效的可能性更大。但是最新的alirocumab數(shù)據(jù)顯示，患者產(chǎn)生中和抗體后LDL-C依然持續(xù)降低。產(chǎn)生抗藥抗體者更易發(fā)生注射部位反應(yīng)。

　　Roth總結(jié)道，他們認(rèn)為患者經(jīng)alirocumab治療后產(chǎn)生的抗體不會(huì)影響藥效，但是由于患者數(shù)量較少，所以結(jié)論還需在大型試驗(yàn)中進(jìn)行確認(rèn)。來(lái)自紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的JeffreySBerger也認(rèn)為，雖然alirocumab相關(guān)數(shù)據(jù)非常及時(shí)且令人欣慰，但是的確需要大型試驗(yàn)的證實(shí)。而bococizumab報(bào)告的聯(lián)合作者StevenNissen表示，evolocumab的免疫原性問(wèn)題似乎少于alirocumab，F(xiàn)OURIER試驗(yàn)中幾乎沒(méi)有任何類似的問(wèn)題。Roth認(rèn)為不同研究所用的評(píng)估方法不一，所以不應(yīng)對(duì)同類藥品的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較。