近年來，分子病理指導下的靶向治療作為一項極具潛力的新方法已逐漸成為非小細胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)臨床標準治療的一部分，與傳統(tǒng)化療相比，具有明顯的優(yōu)越性。對晚期肺癌活檢組織的分子病理檢查(突變基因檢測)正逐漸成為常規(guī)和最佳個體化治療的重要依據，驅動基因突變患者首選靶向治療已經得到學者的廣泛認可。

　　如何提升肺癌內科治療水平

　　肺癌內科治療水平的提高有賴于基礎研究的突破、新的藥物的研發(fā)，也有賴于臨床合理有效地使用治療藥物，制訂治療策略。

　　2014年JAMA雜志發(fā)表了美國肺癌突變聯盟(LungCancerMutationConsortium,LCMC)的一項研究結果。該研究對2009—2012年所收集的美國多個中心1007例晚期肺腺癌患者進行了基因檢測，檢測陽性者給予相應的靶向治療。

　　有腫瘤基因突變又獲得相應靶向藥物治療的患者，中位總生存時間(overallsurvival，OS)可以達3.5年，有腫瘤基因突變而未獲得相應靶向藥物治療的患者中位OS為2.4年。而傳統(tǒng)化療的ECOG1594研究顯示，NSCLC患者使用第三代含鉑雙藥方案中位OS為7.4～8.1個月。

　　我們對2000—2013年3132例中晚期NSCLC(其中行EGFR基因檢測1301例，未行EGFR基因檢測1831例)進行了回顧性分析。結果顯示，與未接受EGFR-TKI治療的患者相比，接受EGFR-TKI治療患者的中位OS明顯改善(28.78和11.76個月)。

　　575例常見EGFR突變的患者中，單獨使用TKI治療和TKI加1線化療患者的中位OS分別為22.8和27.1個月，與之相比，TKI加二線以上化療的患者OS明顯延長(中位OS為31.5個月)，調整HR分別為0.50(95%CI為0.37-0.69)和0.73(95%CI為0.54～0.98)。

　　從上述研究可以看出，對于NSCLC患者，在治療前明確腫瘤驅動基因狀態(tài)，已經逐步成為腫瘤內科醫(yī)師的共識。驅動基因(EGFR敏感突變)陽性的晚期肺癌患者，經過靶向藥物為主的綜合治療，其OS已經達到3.5年。

　　第2個肺癌驅動基因EML-ALK融合蛋白的發(fā)現及ALK抑制劑克唑替尼的臨床應用成為又一個精準醫(yī)學的經典案例。克唑替尼治療EML-ALK陽性肺癌的臨床效果可與第一代EGFR-TKI治療EGFR敏感突變肺癌的療效相媲美，甚至略優(yōu)于后者。

　　隨后RET、ROS1、C-met、BRAF、PI3K/mTOR等基因的發(fā)現進一步豐富了靶向治療的肺癌人群，為改善晚期肺癌患者的長期生存開辟了前景，使肺癌變成慢性病的目標更近了一步，也為今后提高肺癌治療指出了一條正確的道路。

　　創(chuàng)新研究仍然要以精準醫(yī)學為主導

　　精準醫(yī)學不僅涉及到內科治療水平的提高，甚至可以影響新藥研究的成功與否。最新的肺癌免疫治療藥物PD-1單克隆抗體nivolumab和pembrolizumab就是生動的案例。

　　美國FDA批準nivolumab用于晚期轉移鱗狀細胞NSCLC二線治療基于兩項臨床研究，Ⅱ期臨床試驗CheckMate-063和Ⅲ期臨床試驗CheckMate-017。

　　在CheckMate-063試驗中，患者應用nivolumab治療后，11個月的隨訪顯示，ORR為15%，1年生存率為41%，中位OS為8.2個月。

　　CheckMate-017試驗表明，與多西他賽相比，nivolumab可以延長鱗狀細胞NSCLC患者的OS，nivolumab治療的ORR為20%，多西他賽為9%。這兩項臨床試驗表明，nivolumab的確可以改善轉移的晚期鱗狀NSCLC患者的生存時間，但其ORR大約在15%～20%左右。

　　KEYNOTE-010研究是對pembrolizumab進行的臨床試驗，同樣是針對晚期NSCLC的二線治療。該研究以PDL-1表達陽性率50%作為界值進行亞組分析，在PDL-1表達陽性率≥50%亞組中，2mg/kg和10mg/kgpembrolizumab組的PFS分別為14.9和17.3個月，均優(yōu)于表達陽性率<50%亞組(10.4和12.7個月)，更優(yōu)于化療多西他賽組的8.2個月。

　　與PD-1單抗在肺癌二線治療上打敗ORR只有9%的多西他賽不同是：如果PD-1抑制劑進入NSCLC一線治療，所要面對的是標準的第三代含鉑二聯化療方案，而含鉑二聯化療方案的ORR大約在25%～35%，免疫治療如果沒有高度篩選獲益人群想要超越這一療效并非易事。

　　CheckMate-026(NCT02041533)是一項PD-1抑制劑nivolumab單藥應用于晚期NSCLC一線治療的開放隨機對照Ⅲ期臨床研究，入組患者共541例。

　　試驗組接受nivolumab3mg/kg靜脈注射，每2周1次；對照組采用以鉑類藥物為基礎的一線化療。直到疾病進展、不能耐受毒性或完成6周期治療，主要終點是PFS。

　　盡管該研究入組患者首先要經過PD-L1免疫組化檢查篩選，但研究者將PD-L1陽性率入組的閾值設定得很低，只要≥5%即可，可謂信心滿滿。

　　但遺憾的是，此項研究獲得了一個陰性結果，nivolumab一線治療晚期NSCLC對比傳統(tǒng)化療在PFS方面并未取得優(yōu)勢。因此，富集獲益人群是免疫治療進一步提高療效的可能突破點之一。

　　KEYNOTE-024研究則要比CheckMate-026研究謹慎得多，其對患者的選擇設定了較高的門檻，要求PD-L1陽性表達率≥50%。

　　2016年6月16日默沙東制藥公司發(fā)布消息，KEYNOTE024研究在PD-L1高表達患者中已經達到了主要終點PFS和次要終點OS，pembrolizumab的治療效果勝出一線化療，獨立數據監(jiān)測委員會因此建議試驗終止。

　　對比CheckMate-026和KEYNOTE-024兩項研究可見，選擇PD-L1陽性患者可能是PD-1抑制劑一線治療NSCLC的基本策略之一，KEYNOTE-024研究設定的PD-L1陽性門檻似乎也更加合理。

　　但是，PD-L1不像其他基因突變靶點那樣專一性強，有些PD-L1陽性患者對免疫治療反應不佳，而有些PD-L1陰性患者卻能從免疫治療中獲益。

　　現階段，PD-1抑制劑一線治療NSCLC超越鉑類的臨床嘗試主要有兩條道路：單打獨斗或聯合增效，單打獨斗必須基于標志物富集潛在療效較好的患者，而聯合鉑類增效則可適當降低選擇患者的門檻。

　　究竟哪種治療策略更好仍然不得而知，需要通過大規(guī)模多中心隨機對照研究來獲得循證醫(yī)學的證據。

　　綜上所述，精準醫(yī)學不僅涉及到內科治療水平的提高，甚至可以影響新藥研究、新治療方法研究的成功與否。

　　雖然我們已經擺脫了過去那種對晚期肺癌"狂轟濫炸"的化療時代，開辟了以腫瘤驅動基因為主導的分子病理精準診斷，以此進行精確的腫瘤靶向治療，對晚期肺癌取得了令人鼓舞的治療效果，但距離把晚期肺癌變成"慢性病"的目標仍有一定的距離。

　　隨著對惡性腫瘤生物學特征的深入了解和基因檢測技術的飛速發(fā)展，未來的肺癌可能不僅按腫瘤組織學形態(tài)及分子病理進行分類，而是要結合腫瘤免疫學的不同特征及液體活檢中循環(huán)腫瘤細胞、ctDNA及免疫指標的改變，根據不同的腫瘤類型制訂相對應的精準治療方案。