在現(xiàn)代藥物研發(fā)過(guò)程中，靶標(biāo)識(shí)別和靶標(biāo)驗(yàn)證是藥物開(kāi)發(fā)中極其重要的步驟。“靶標(biāo)識(shí)別”一般指針對(duì)某特定疾病，確定藥物作用的正確位點(diǎn)；而“靶標(biāo)驗(yàn)證”步驟所涉及的工作則指代對(duì)該作用位點(diǎn)產(chǎn)生干擾影響后，科學(xué)地證明疾病生物標(biāo)志物和疾病終點(diǎn)層面的相關(guān)性。

　　據(jù)統(tǒng)計(jì)，迄今為止只有4％的藥物開(kāi)發(fā)計(jì)劃最終帶來(lái)了獲得批準(zhǔn)上市的藥物產(chǎn)品。造成如此低的成功率主要是因?yàn)閮纱笊形唇鉀Q的系統(tǒng)性缺陷：（1）最初的臨床前實(shí)驗(yàn)是基于（非人體）的細(xì)胞、組織和動(dòng)物模型而展開(kāi)的，即使接下來(lái)的早期臨床試驗(yàn)是在人體里進(jìn)行的，但在支持藥物靶標(biāo)鑒定和驗(yàn)證方面一般不容易預(yù)測(cè)最終的治療功效，（2）明確獲得關(guān)于某一疾病新藥物靶標(biāo)有效性的證據(jù)一般會(huì)拖到臨床晚期發(fā)展階段，主要是通過(guò)2期或3期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)才能得到。

　　所述臨床前研究可靠性差的原因也比較復(fù)雜，包括實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)隨機(jī)化和盲法的不常規(guī)使用、由于物種差異導(dǎo)致人類(lèi)疾病與動(dòng)物模型的不一致性，以及對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯著性質(zhì)的過(guò)度解釋。其次，由于邏輯混淆和反向因果關(guān)系，基于人類(lèi)觀察的研究不可避免會(huì)產(chǎn)生實(shí)驗(yàn)誤差和信息誤導(dǎo)。來(lái)自1期階段臨床研究靶標(biāo)有效性的證據(jù)也往往可能不足：因?yàn)?期研究主要圍繞藥代動(dòng)力學(xué)和耐受性，試驗(yàn)規(guī)模通常數(shù)量小、持續(xù)時(shí)間短，并且測(cè)量代謝結(jié)果的范圍狹窄。最后，在此階段針對(duì)感興趣藥物作用位點(diǎn)所產(chǎn)生的影響干擾也不確定。綜上所述，縱觀許多治療領(lǐng)域，因?yàn)榕R床前和早期臨床研究提出的藥物靶標(biāo)假說(shuō)擁有太常見(jiàn)的錯(cuò)誤和誤差，于是在高代價(jià)晚期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中缺乏有效性變成常見(jiàn)問(wèn)題，目前的藥物開(kāi)發(fā)模式急需提高預(yù)測(cè)度和可持續(xù)性。

　　為了找到確定藥物靶標(biāo)的更好方法，一部分科學(xué)家們逐步把目光投向人類(lèi)的遺傳物質(zhì)，借鑒基因組學(xué)的重大進(jìn)步和優(yōu)勢(shì)。比如說(shuō)，基因組廣泛關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已經(jīng)被應(yīng)用將DNA序列中的小差異（稱為SNP）與疾病關(guān)聯(lián)起來(lái)。這些研究為藥物發(fā)現(xiàn)提供了寶貴的證據(jù)來(lái)源，可以指導(dǎo)研究人員，為藥物的潛在靶點(diǎn)提供信息。一個(gè)很廣為人知的例子就是通過(guò)GWAS識(shí)別的2型糖尿病基因位點(diǎn)，它們編碼一些蛋白分子，因此衍生的格列酮（glitazone）和磺酰脲類(lèi)（sulphonylurea）藥物已經(jīng)被用于治療糖尿病；然而目前看來(lái)，只有有限數(shù)量的基因組構(gòu)成可能成為藥物靶標(biāo)的相關(guān)蛋白質(zhì)。

　　最近，來(lái)自EMBL-EBI、倫敦大學(xué)學(xué)院（UniversityCollegeLondon）等機(jī)構(gòu)的新研究提供了更新的“可成藥基因組”數(shù)據(jù)和工具，有望在此基礎(chǔ)上將藥物靶標(biāo)與疾病相匹配、開(kāi)發(fā)新藥并為以前開(kāi)發(fā)的藥物尋找新的用途。該研究發(fā)表在《科學(xué)》子刊《ScienceTranslationalMedicine》上，提供了創(chuàng)新資源來(lái)促進(jìn)推動(dòng)藥物發(fā)現(xiàn)研究。

　　在這項(xiàng)研究中，來(lái)自多個(gè)研究機(jī)構(gòu)的科學(xué)家協(xié)力合作，重新定義了“可成藥基因組”的含義——它指的是編碼蛋白質(zhì)、可以被用于藥物靶標(biāo)的基因集。以前的“可成藥基因組”估計(jì)主要集中于小分子化合物藥物，現(xiàn)在更新的集合包括了更大的生物藥物制劑，如抗體藥物。EMBL-EBI的AnnaGaulton博士解釋說(shuō)：“我們希望確保研究人員了解所有最具希望的藥物靶點(diǎn)，以便他們能夠集中力量，追蹤最佳線索。其中一些‘可成藥基因’已曾被鑒定，關(guān)聯(lián)GWAS中的疾病，但這只是‘可成藥基因組’的一小部分——我們估計(jì)其實(shí)高達(dá)4500個(gè)基因可被開(kāi)發(fā)利用。”研究人員之一、JohnOverington博士也補(bǔ)充說(shuō)：“一個(gè)可能因素是GWAS中使用的某些常用基因分型陣列不一定涵蓋所有可能制定良好藥物靶標(biāo)的基因。我們的工作被用來(lái)指導(dǎo)一種全新的基因分型陣列的開(kāi)發(fā)，其中包括更全面覆蓋針對(duì)可成藥基因的變體（variants）。”

　　倫敦大學(xué)學(xué)院心血管科學(xué)研究所的ChrisFinan博士說(shuō)：“如果我們希望幫助人們找到新的靶標(biāo)位點(diǎn)，那么最新的工具和數(shù)據(jù)就非常重要。但是不要忘記，藥物再利用也是很重要的，我們可以進(jìn)一步了解現(xiàn)有藥物是否對(duì)不同的疾病有效。”

　　倫敦大學(xué)學(xué)院心血管科學(xué)研究所和Farr研究所的AroonHingorani博士解釋說(shuō)：“新陣列可能會(huì)在藥物靶標(biāo)識(shí)別和驗(yàn)證方面產(chǎn)生積極的作用：國(guó)家級(jí)別的生物庫(kù)或常規(guī)電子健康記錄數(shù)據(jù)庫(kù)不僅覆蓋全面而且數(shù)據(jù)豐富，好好使用這一類(lèi)基因分型數(shù)組將是藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的一個(gè)重要資產(chǎn)。與單一疾病GWAS不同，這些數(shù)據(jù)庫(kù)同時(shí)捕獲了廣泛的生理學(xué)、生物化學(xué)、成像表型以及臨床診斷信息。”

　　本論文的通訊作者之一、Farr研究所和倫敦大學(xué)學(xué)院健康信息研究所的JuanPabloCasas博士補(bǔ)充說(shuō)：“我認(rèn)為我們研究發(fā)現(xiàn)的這種方法為提高藥物開(kāi)發(fā)成功率提供了一大有效途徑，有助于解決藥物開(kāi)發(fā)中的效率低難題，還可加大創(chuàng)新。”