近日，首個SGLT-2抑制劑類降糖藥達格列凈于在中國獲批上市。近年來，這類藥物一方面因明確的心血管獲益而名聲大噪，另一方面也多次得到FDA的安全警示。此時此刻，很有必要客觀分析下這些是非曲直。

　　SGLT-2i全稱鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑，目前已在歐美上市的有三種藥物：坎格列凈（卡格列凈）、達格列凈和恩格列凈。2017年3月13日，達格列凈成為首個在中國獲批的SGLT-2i，而唯一具有FDA降低心血管死亡適應(yīng)癥的恩格列凈也將觸手可及。

　　一周以后，真實世界研究CVD-REAL數(shù)據(jù)公布，SGLT2i顯著降低心衰住院和全因死亡風(fēng)險，得到恩格列凈RCT研究EMPA-REG一致的結(jié)果，顯示出該類藥物心血管獲益方面的獨特優(yōu)勢。

　　但另一方面，SGLT-2i在歐美上市以來“緋聞”不斷，多次收到FDA的安全警示，如泌尿生殖系統(tǒng)感染風(fēng)險、骨折和下肢截肢風(fēng)險、酮癥酸中毒風(fēng)險。

　　如何客觀認識SGLT-2i的這些是是非非呢？本文將帶你全面了解其作用機制、降糖效果、降糖外效應(yīng)、心血管獲益、不良反應(yīng)或潛在風(fēng)險。

　　1作用機制

　　腎糖閾與SGLT-2：血液中的葡萄糖通過腎小球濾過，又在腎小管被重吸收入血。幾乎只分布于近端腎小管的轉(zhuǎn)運蛋白SGLT-2就是那個重吸收90%以上葡萄糖的“關(guān)鍵先生“，每天180克葡萄糖被重吸收殆盡，因此正常血糖者的尿液中的糖是極其微量的。

　　糖尿病時的SGLT-2：當血糖超過約10mmol/L或腎糖閾降低時，即超過SGLTs的葡萄糖轉(zhuǎn)運能力，葡萄糖就會出現(xiàn)在尿液中。糖尿病時，高血糖使腎小管SGLT-2表達升高，腎糖閾升高，使葡萄糖重吸收增加，結(jié)果進一步升高了血糖。

　　SGLT-2抑制劑：通過抑制SGLT-2功能降低升高的腎糖閾，降低腎小管葡萄糖重吸收能力，通過尿液葡萄糖過度排泄（治療性尿糖）而降血糖。而且，該作用在血糖水平較低時明顯減弱，大大降低了低血糖風(fēng)險。

　　葡萄糖重吸收過程及SGLT-2i的作用機制

　　八九年前，筆者在第一次聽說這類候選藥物的藥理機制時，心里是犯嘀咕的，通過尿液排糖來降血糖，這種“吃進去又吐出來”的方式，靠譜嗎？

　　后來才得知，原來SGLT-2i研發(fā)的啟發(fā)來自一種名為“家族遺傳性腎性糖尿病”的SGLT-2單基因遺傳病：盡管該基因突變攜帶者一生持續(xù)通過腎臟排泄葡萄糖，但血糖維持正常，也沒有明顯的臨床癥狀及相關(guān)疾病患病率或死亡率的增加。

　　SGLT-2i藥物僅能抑制50%的SGLT-2活性，尿糖程度低于該遺傳病，出現(xiàn)不良結(jié)局的可能性應(yīng)更小。這在后來的研究中得到證實，而且表現(xiàn)出獨特的有益效應(yīng)。

　　因此，就像它拗口難記的英文縮寫名字一樣，SGLT-2i的降糖機制也不走尋常路，并不依賴于改善胰島素分泌或抵抗，即完全非胰島素依賴的機制降糖，而且具有獨特的降糖外效應(yīng)。

　　2降糖效果與低血糖反應(yīng)

　　總體降糖能力：為期12~78周的2-3期臨床研究結(jié)果顯示，在基線HbA1c7.5%–9.2%的患者中，與安慰劑比較，三種藥物均可使HbA1c平均降低0.7%，且與合并方案無關(guān)。

　　三種藥物的降糖能力的比較：目前沒有頭對頭比較研究。薈萃分析提示，大劑量坎格列凈強于其它兩藥，但絕對差值很小。

　　腎功能減退患者：降糖能力均有所下降。如恩格列凈可降低eGFR60~90患者HbA1c0.68%，而eGFR30~60的患者中為0.42%，坎格列凈也有這種現(xiàn)象，但達格列凈沒發(fā)現(xiàn)。

　　與其它降糖藥的比較：以與磺脲類藥物的比較為例，SGLT-2i短期降糖能力稍弱，但長期降糖能力更強，而且降低體重4.5kg，低血糖減少90%。其它兩藥的研究結(jié)果類似。

　　與胰島素聯(lián)用時：SGLT-2i可進一步降低HbA1c，減少胰島素需要量并減輕體重，也不額外增加低血糖風(fēng)險。

　　低血糖發(fā)生率：與安慰劑或二甲雙胍相比，SGLT-2i均不增加低血糖風(fēng)險。

　　單從HbA1c的降幅看，SGLT-2i似乎乏善可陳。但2015年EMPA-REG研究發(fā)布，SGLT-2i因心血管獲益一躍成為令人矚目的“明星”。

　　3心血管獲益

　　2016年12月，F(xiàn)DA正式批準了恩格列凈新適應(yīng)癥：在合并心血管疾病的2型糖尿病患者中降低心血管死亡。成為首個被FDA認可能降低心血管死亡的降糖藥，令二甲雙胍都望塵莫及。

　　其主要依據(jù)是引起巨大轟動的EMPA-REG研究。盡管仍有多個問題需要澄清，如獲益機制，可重復(fù)性等，但該研究率先打破了降糖藥本身不能改善心血管預(yù)后的僵局，具有重要意義。

　　這項納入7020例確診心血管疾病的2型糖尿病患者的隨機對照研究結(jié)果顯示，恩格列凈組與安慰劑組相比，主要心血管復(fù)合終點風(fēng)險降低14%（P＝0.04），全因死亡率顯著降低32%，心血管死亡率顯著降低38%，心衰住院顯著降低35%，但心肌梗死或卒中風(fēng)險無顯著降低。

　　在確診心血管疾病的2型糖尿病患者中，每39例應(yīng)用恩格列凈治療的患者3年可減少1例死亡，獲益的顯著性媲美經(jīng)典降脂或降壓研究（如下圖）。

　　兩組HbA1c水平僅相差0.4%，提示該心血管獲益至少是部分得益于其獨特的降糖外效應(yīng)。這些心血管獲益是類別效應(yīng)還是恩格列凈所獨有的呢？目前尚不清楚?？哺窳袃舻腃ANVAS（NCT01032629）研究和達格列凈的DECLARETIMI(NCT01730534)研究尚未結(jié)束，結(jié)果值得期待。

　　4降糖外效應(yīng)

　　體重減輕

　　多項薈萃分析顯示，與安慰劑相比，三種SGLT-2i均可顯著降低體重：恩格列凈降低1.84kg，坎格列凈降低2.81kg，達格列凈降低2.10kg。這種體重減輕在3-6個月達到峰值，并可長時間維持。

　　SGLT-2i主要通過減少脂肪量來降低體重，也可以減少非脂肪量：一是糖尿相關(guān)的熱量丟失（200~300kcal/d），二是滲透性利尿?qū)е碌?~10%體液喪失。

　　輕度降血壓

　　三種SGLT-2i都有降血壓作用，平均可以降低3~4/1~2mmHg而并不增加直立性低血壓發(fā)生率，SBP>140mmHg的患者血壓下降更加顯著。

　　可能機制包括：利尿及利鈉導(dǎo)致的血容量降低、體重及腹內(nèi)脂肪減少、血糖控制及胰島素敏感性改善、肥胖與高血糖相關(guān)氧化應(yīng)激的抑制、血管壁炎癥及內(nèi)皮功能的改善、尿酸水平降低等。

　　腎臟保護

　　SGLT2i可以減少尿白蛋白約30~40%，但對eGFR的影響“先抑后揚”，先降低約5mL/min/1.73m2，但數(shù)周后恢復(fù)到基線并長期維持，無論有無CKD均如此（如下圖）。

　　與格列美脲相比，坎格列凈可以延緩腎病進展，減少蛋白尿。EMPA-REG研究中，恩格列凈可以降低腎病新發(fā)或惡化率39%，并降低血肌酐翻倍、需要腎移植或腎病致死亡的復(fù)合終點46%。

　　三種SGLT-2i對eGFR的影響

　　目前認為的SGLT-2i的腎臟保護機制如下：

　　SGLT-2i腎臟保護的可能機制

　　降尿酸

　　多項研究均提示SGLT-2i可以降低血尿酸水平10~15%。由于尿糖增加，通過GLUT9轉(zhuǎn)運體使尿酸分泌增加以交換葡萄糖的重吸收，引起尿酸尿。這可能參與了心血管及腎臟保護作用。

　　對血流動力學(xué)的影響

　　SGLT-2i導(dǎo)致的利尿及滲透性利尿作用可以使細胞外容量減少5~10%，但心率并沒有增加，提示沒有反射性激活交感神經(jīng)系統(tǒng)。達格列凈的匯總分析沒有發(fā)現(xiàn)容量減少相關(guān)的不良反應(yīng)。但仍不建議給予低血容量患者SGLT-2i，接受利尿劑的患者、老年患者及腎功能減退者尤其應(yīng)該注意。

　　對血脂的影響

　　SGLT-2i對血脂的影響是雙重的，既可以使LDL-c水平輕度升高約2~9%，同時也可輕度降低甘油三酯。但EMPA-REG研究顯示，LDL-c水平在第一年上升，隨后降至基線水平，但升高的HDL-c水平則保持穩(wěn)定。機制尚不清楚。

　　5不良反應(yīng)及潛在風(fēng)險

　　骨折及下肢截肢風(fēng)險

　　FDA曾先后發(fā)出坎格列凈骨折及下肢截肢風(fēng)險可能增加的警告，這源自CANVAS研究顯示，坎格列凈可能增加骨轉(zhuǎn)換率，降低全髖骨密度?？赡軝C制有：血清磷酸鹽水平輕度升高、維生素D水平降低、體重減輕、相對高劑量及低血壓。但在坎格列凈其它研究中沒有發(fā)現(xiàn)這些改變?，F(xiàn)在還不清楚這是偶然發(fā)生還是為坎格列凈獨有。

　　達格列凈的研究沒有發(fā)現(xiàn)骨密度或生物標志物的改變，但提示中度腎損害患者的骨折發(fā)生率輕度增加。恩格列凈的研究中也沒有發(fā)現(xiàn)骨折風(fēng)險增高，但骨折發(fā)生率與坎格列凈相似（1.5/100患者年）。

　　盡管仍有待明確，但SGLT-2i在骨折高風(fēng)險人群中仍應(yīng)謹慎使用，如絕經(jīng)后婦女或骨質(zhì)疏松患者。與吡格列酮的合用也應(yīng)謹慎。

　　正常血糖性酮癥酸中毒（DKA）

　　2015年6月，F(xiàn)DA發(fā)布了SGLT-2i可能導(dǎo)致需住院治療的DKA的警告，包括所有三種藥物及其復(fù)合制劑。并建議對該潛在副作用進行預(yù)防、快速發(fā)現(xiàn)及合理治療。懷疑DKA時，SGLT-2i必須立即停用。另外，也不應(yīng)用于外科手術(shù)患者或嚴重疾病患者。機制可能涉及多種代謝改變導(dǎo)致的酮體水平升高及酸中毒。

　　與普通DKA不同的是，這種DKA通常血糖<11.1mol/L甚至正常。最常見于1型糖尿病，多見于坎格列凈。恩格列凈的EMPA-REG研究中，兩組的DKA發(fā)生率都非常低。

　　泌尿生殖系統(tǒng)感染

　　泌尿生殖系統(tǒng)感染風(fēng)險增加是SGLT-2i明確的不良反應(yīng)。一項納入13項RCT研究的薈萃分析顯示，與安慰劑組相比，SGLT-2i可以顯著增加泌尿系統(tǒng)感染約50%，增加生殖系統(tǒng)感染風(fēng)險約4倍。在老年或體質(zhì)衰弱的患者中應(yīng)用時，必須考慮這種感染風(fēng)險。

　　膀胱功能異?；虬螂装╋L(fēng)險

　　輸尿管和膀胱葡萄糖濃度的升高不是生理狀態(tài)，因此膀胱功能異?；蚱渌鼑乐夭涣挤磻?yīng)令人擔憂。對21項達格列凈研究進行的綜述顯示，膀胱癌發(fā)生率呈升高趨勢（9/5936vs1/3403，IRR5.168，95%CI：0.677–233.55)，但達格列凈組9例中的8例在起始治療6個月內(nèi)即發(fā)現(xiàn)鏡下血尿，因此與膀胱癌的關(guān)聯(lián)不能確定。

　　FDA在達格列凈上市時即要求進行上市后膀胱癌風(fēng)險的評估，研究（NCT02695121）已于2016年啟動。因此，對接受達格列凈的患者應(yīng)進行膀胱癌風(fēng)險分析?？哺窳袃艉投鞲窳袃舻难芯繘]有發(fā)現(xiàn)這種風(fēng)險。

　　6SGLT-2抑制劑的特點總結(jié)

　　與安慰劑比，平均降低HbA1c0.7%，不增加低血糖風(fēng)險，減輕體重2~3kg；

　　降糖機制不依賴于改善胰島素分泌或抵抗；

　　有獨特的降糖外效應(yīng)（降壓、降尿酸、腎臟保護等）；

　　EMPA-REG研究證實恩格列凈可降低心血管復(fù)合終點及心血管死亡風(fēng)險，另外兩藥的RCT研究尚未結(jié)束。真實世界研究提示SGLT-2i可以減少住院心衰及全因死亡風(fēng)險；

　　明確的不良反應(yīng)是泌尿生殖系統(tǒng)感染發(fā)生率增加。

　　FDA曾發(fā)出骨折及下肢截肢風(fēng)險、DKA風(fēng)險方面的安全性警告。它們在應(yīng)用某種SGLT-2i時被報告，有無因果關(guān)系或僅為某個藥物獨有尚不清楚。FDA警告的本意是提醒合理用藥，注意規(guī)避風(fēng)險，既不能忽視也應(yīng)理性看待。