傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為乳腺癌是免疫原性弱腫瘤，但現(xiàn)在越來(lái)越多的證據(jù)表明免疫浸潤(rùn)在所有乳腺癌亞型中均有預(yù)后作用，在三陰性（TNBC）和HER2陽(yáng)性乳腺癌中可預(yù)測(cè)臨床療效。最近有關(guān)轉(zhuǎn)移性乳腺癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床試驗(yàn)已經(jīng)顯示其潛在的抗腫瘤活性，越來(lái)越多進(jìn)行中的研究將有助于確定免疫靶向藥物在乳腺癌治療中的最終療效。

　　我們將近年來(lái)有關(guān)乳腺癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床試驗(yàn)結(jié)果作一解讀。

　　不同乳腺癌亞型中腫瘤免疫浸潤(rùn)作用的差異

　　在TN乳腺癌中，增加腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）所帶來(lái)的臨床獲益已被不斷證實(shí)。在一項(xiàng)涉及256例TN腫瘤研究中，當(dāng)TIL被評(píng)定為一個(gè)連續(xù)變量，TIL每增加10%，無(wú)病生存期（disease-freesurvival，DFS）隨之增長(zhǎng)17%（HR0.83;95%CI,0.71-0.98;P=.023），OS隨之增長(zhǎng)27%（HR0.73;95%CI,0.54-0.98;P=0.035），這一發(fā)現(xiàn)也在后續(xù)研究中被陸續(xù)證實(shí)。接受過(guò)曲妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者每增加10%TIL預(yù)后改善，并伴有遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)降低（n=209;HR0.77;95%CI,0.61-0.98;P=0.02）。另一項(xiàng)研究表明在HER2陽(yáng)性患者中，間質(zhì)中TILs細(xì)胞每增加10%，OS隨之增加18%（n=112;HR0.82;95%CI,0.69-0.96）。雖然TN和HER2乳腺癌亞型均顯示TIL每增加10%帶來(lái)的臨床獲益，但在HR陽(yáng)性乳腺癌患者中即使伴隨LPBC卻沒(méi)有顯示生存獲益。在一項(xiàng)評(píng)估1078例HR陽(yáng)性乳腺癌患者的研究中，LPBC既不能預(yù)測(cè)DFS改善（HR0.89;95%CI,0.44-1.8;P=0.75），也不能預(yù)測(cè)OS改善（HR1.2;95%CI,0.53-2.7;P=0.68）。

　　在TN和HER2陽(yáng)性乳腺癌中評(píng)估1型T細(xì)胞浸潤(rùn)也可預(yù)測(cè)臨床結(jié)果改善。在927例TN乳腺癌患者中，CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)預(yù)測(cè)疾病特異性存活率（disease-specificsurvival，DSS）改善（HR0.35;95%CI,0.23-0.54;P=0.001）。在HER2陽(yáng)性乳腺癌中CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)存在雖然初步分析與預(yù)后獲益無(wú)關(guān)，然而在曲妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性乳腺癌中，TBET+T細(xì)胞（一種支持CD8+T細(xì)胞增殖的Th1CD4+T細(xì)胞類型）浸潤(rùn)顯示出可預(yù)測(cè)RFS改善（n=102;HR4.76;95%CI,1.07-20;P=0.04）的價(jià)值。對(duì)于HR陽(yáng)性腫瘤而言，只有一項(xiàng)研究表明CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)與改善乳腺癌特異性存活率相關(guān)（n=2456;HR0.91;95%CI,0.77-1.11;P=0.046），但只有30%的HR陽(yáng)性腫瘤存在這種浸潤(rùn)，且這一結(jié)果在其他研究中沒(méi)有被證實(shí)。Th1型腫瘤浸潤(rùn)可預(yù)測(cè)TN和HER2陽(yáng)性乳腺癌臨床結(jié)果改善，但這些臨床獲益在HR陽(yáng)性乳腺癌中沒(méi)有一致發(fā)現(xiàn)。

　　當(dāng)評(píng)估FOXP3+浸潤(rùn)作為Th2調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的標(biāo)記物時(shí)，TN和HER2陽(yáng)性亞型均顯示較高（大于中位數(shù)）FOXP3+腫瘤浸潤(rùn)，但與預(yù)后無(wú)關(guān)。然而研究顯示高FOXP3+浸潤(rùn)的HR陽(yáng)性乳腺癌患者的生存更差。在148例HR陽(yáng)性腫瘤中，高FOXP3+浸潤(rùn)與RFS降低（HR2.20;95%CI,1.26-3.85;P=0.006）和OS降低（HR2.57;95%CI,1.31-5.60,P=0.006）顯著相關(guān)。盡管這一乳腺癌亞型沒(méi)有顯示其臨床結(jié)果改善與TIL和Th1免疫浸潤(rùn)增加相關(guān)，但與FOXP3+浸潤(rùn)相關(guān)的預(yù)后變差提供了HR陽(yáng)性亞型腫瘤免疫環(huán)境重要性的證據(jù)。

　　不同乳腺癌亞型之間臨床結(jié)果與免疫浸潤(rùn)的差異可能是由于亞型之間的固有差異。TN乳腺癌基因突變?cè)黾赢a(chǎn)生異常蛋白，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)將其視作外來(lái)物，可能增加1型免疫浸潤(rùn)。此外，TN腫瘤B細(xì)胞基因信號(hào)增加，腫瘤靶向B細(xì)胞抗體產(chǎn)生增加可能加速抗體依賴性細(xì)胞毒作用（ADCC）和自然殺傷細(xì)胞（NK）的死亡。在HER2陽(yáng)性乳腺癌中，免疫浸潤(rùn)增加與曲妥珠單抗治療相關(guān)。曲妥珠通過(guò)ADCC和促進(jìn)Th1腫瘤免疫環(huán)境增加HER2過(guò)表達(dá)腫瘤的免疫識(shí)別。無(wú)論原因，在TN和HER2陽(yáng)性乳腺癌中高腫瘤免疫浸潤(rùn)表明原本高侵襲性、預(yù)后差的乳腺癌亞型也可有好的預(yù)后。與HER2陽(yáng)性和TN腫瘤不同，HR陽(yáng)性乳腺癌并沒(méi)有顯示出LPBC或1型T細(xì)胞浸潤(rùn)的相同臨床益處。其中一個(gè)原因可能是雌激素受體的表達(dá)已經(jīng)通過(guò)降低乳腺癌細(xì)胞中顆粒酶B和MHCII類抗原表達(dá)促進(jìn)Th2免疫環(huán)境。在HR陽(yáng)性乳腺癌中，腫瘤內(nèi)高FOXP3浸潤(rùn)預(yù)測(cè)更壞的臨床結(jié)果，因此研究降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的治療策略可以改善HR+乳腺癌的免疫治療應(yīng)答。治療前系統(tǒng)評(píng)估TILs細(xì)胞狀態(tài)并了解不同乳腺癌亞型中免疫浸潤(rùn)影響預(yù)后的特定因子有助于指導(dǎo)如何使用免疫治療，以及如何與其他治療方法聯(lián)合。

　　程序性死亡配體1（Programmeddeathligand1，PD-L1）表達(dá)與乳腺癌預(yù)后、TIL浸潤(rùn)增加相關(guān)。在45例原發(fā)性乳腺癌中，89%PD-L1+和24%PD-L1-患者伴中度或擴(kuò)散的TIL。15%PD-L1陰性乳腺癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而PD-L1陽(yáng)性患者均無(wú)轉(zhuǎn)移。在一項(xiàng)5454名乳腺癌患者的研究中，PD-L1在TN和HER2陽(yáng)性乳腺癌中過(guò)表達(dá)最多。此外，TNBC中161名患者細(xì)胞質(zhì)PD-L1染色>5%與OS改善相關(guān)（HR0.45;95%CI,0.24-0.9;P=0.035）。幾項(xiàng)乳腺癌試驗(yàn)評(píng)價(jià)的PD-1和PD-L1均要求腫瘤PD-L1陽(yáng)性，但初步試驗(yàn)結(jié)果表明，盡管數(shù)量很少，一些PD-L1陰性患者仍從臨床試驗(yàn)中獲益。我們需要更多乳腺癌研究來(lái)進(jìn)一步理解PD-L1表達(dá)作為免疫檢查點(diǎn)封鎖應(yīng)答預(yù)測(cè)指標(biāo)的作用。