肺癌是當今世界上最常見的惡性腫瘤之一，它是男性惡性腫瘤死亡原因之首，在女性中則是惡性腫瘤第二大死因，在我國其發(fā)病率和死亡率均居榜首，且由于早期缺乏特異性癥狀及體征，大部分患者在確診時已失去了手術或放射根治的機會，而作為標準一線方案的以鉑類藥物為基礎的兩藥聯(lián)合化療療效進入平臺期。

　　惡性腫瘤在發(fā)生發(fā)展過程中常伴隨分子水平的異常，針對這些異常的分子進行治療就稱為靶向治療。腫瘤分子水平異常多種多樣，因此，針對這些異常分子的個體化治療便應運而生。

　　間變淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）是繼表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）之后在非小細胞肺癌（nonsmall-celllungcancer，NSCLC）中發(fā)現(xiàn)的第2個靶向治療的靶點。ALK融合基因發(fā)生于3%~7%的NSCLC患者，臨床上常見于不吸煙的年輕腺癌患者，通常與EGFR或KRAS突變的發(fā)生互相排斥。以下對已上市的ALK陽性NSCLC靶向治療藥物進行概述。

　　第一代ALK抑制劑克唑替尼

　　克唑替尼是一種以ALK、ROS1和c-MET酪氨酸激酶為作用靶點的口服小分子抑制劑，用于ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。通常人們認為克唑替尼為第一代ALK抑制劑。

　　克唑替尼作為一種口服小分子ALK抑制劑，具有很高的特異性，能有效地抑制ALK自身磷酸化。2011年8月美國FDA正式批準其作為ALK陽性NSCLC靶向治療藥物，也是第一個獲得FDA批準的ALK陽性NSCLC靶向治療藥物。歐洲腫瘤醫(yī)學會（ESMO）與美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）在2011年同時推薦克唑替尼作為ALK陽性NSCLC一線治療首選藥物。中國FDA在2013年也批準克唑替尼用于治療轉移性或局部晚期ALK陽性NSCLC。

　　臨床研究

　　Profile1001是克唑替尼開展的第1項臨床試驗。試驗招募了149名NSCLC患者，客觀緩解率（ORR）為60.8%，中位無進展生存期（PFS）為9.7個月。

　　Profile1005是一項單臂、多中心的Ⅱ期臨床研究，2012年9月公布的數(shù)據(jù)顯示，在可統(tǒng)計的259例患者中，ORR為60%，中位PFS為8個月。

　?、笃谂R床研究Profile1007中，所納入患者均事先接受鉑類藥物為基礎的方案治療。結果顯示，克唑替尼組的中位PFS為7.7個月，遠超過化療組的3個月?？诉蛱婺峤M的ORR為65%，同樣遠超化療組的20%。

　　克唑替尼治療相關的不良反應通常較輕，主要是1~2級，包括視力障礙以及胃腸道不良反應，如腹瀉、惡心、嘔吐、便秘等。最常見的治療相關的3~4級藥物不良反應為中性粒細胞減少和轉氨酶水平升高。

　　ALK陽性NSCLC患者對克唑替尼的初始反應良好，但這部分患者往往在1~2年內(nèi)出現(xiàn)耐藥性，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的復發(fā)進展較為常見。

　　耐藥機制

　　ALK繼發(fā)性耐藥突變，包括ALK基因改變的突變或ALK基因拷貝數(shù)擴增。ALK激酶區(qū)突變是最早明確的耐藥機制，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)ALK陽性NSCLC繼發(fā)耐藥的患者存在數(shù)種ALK激酶區(qū)突變，主要包括：L1196M、L1152Ｒ、G1202Ｒ、G1269A、C1156Y等；

　　ALK不占優(yōu)勢的耐藥，指替代信號通路的激活使腫瘤細胞對ALK信號通路失去依賴性，導致克唑替尼不能有效地抑制腫瘤細胞的生長。這些轉換驅動基因中最為常見的是EGFR突變或磷酸化、KRAS突變和c-KIT擴增；

　　腫瘤異質性。對于腫瘤異質性及其導致有關的耐藥問題，缺乏更深入的了解，需要更多地了解腫瘤異質性的起源等問題。

　　第二代ALK抑制劑色瑞替尼

　　色瑞替尼也是一種選擇性小分子的酪氨酸激酶抑制劑，具有很高的特異性。用于治療ALK陽性、經(jīng)克唑替尼治療后疾病進展或不能耐受的轉移性NSCLC患者。作為第2代ALK抑制劑，其活性為克唑替尼的20倍。

　　細胞水平的研究表明，色瑞替尼對克唑替尼耐藥性細胞有明顯的抑制作用，其對耐藥突變L1196M、G1269A、I1171T和S1206Y抑制作用明顯，但對G1202R和F1174C突變無效。

　　臨床研究

　　ASCEND-1是一項多中心、單臂Ⅰ期臨床試驗，其結果顯示，色瑞替尼無論對未經(jīng)其他ALK抑制劑治療的NSCLC患者還是出現(xiàn)克唑替尼耐藥性、甚至腦轉移的NSCLC患者，都有良好的效果。2015年色瑞替尼得到FDA批準上市，在ALK重排（ALK+）陽性的NSCLC中取得較好的治療效果。

　　ASCEND-2是一項單臂Ⅱ期臨床研究，納入140名經(jīng)1~3線細胞毒性化療的NSCLC患者。71.4%的患者有腦轉移，其中28%患者之前未經(jīng)腦部放療。該研究中ORR為63.7%（腦轉移病例ORR為58.0%，無腦轉移病例ORR為67.6%），中位PFS為11.1個月（腦轉移病例中位PFS為10.8個月，無腦轉移病例中位PFS為11.1個月），10例經(jīng)評估有可測量腦損傷的患者中顱內(nèi)ORR為20%。

　　在2016WCLC上，研究者報告了一線色瑞替尼對比傳統(tǒng)化療治療晚期ALK陽性NSCLC的ASCEND-4研究結果。對于ALK陽性晚期NSCLC患者，與化療（包括維持治療）相比，色瑞替尼單藥一線方案在統(tǒng)計學和臨床兩方面都取得了顯著的改善（PFS），使疾病進展風險降低約45%。此外，對于存在腦轉移的NSCLC患者，色瑞替尼治療達到了高效、持續(xù)的系統(tǒng)緩解以及較高的顱內(nèi)緩解。安全特性與之前的研究報道相一致。

　　色瑞替尼常見不良反應主要包括胃腸道癥狀，如腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛等，其他不良反應還有疲勞以及丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶和脂肪酶水平增高的現(xiàn)象。

　　第二代ALK抑制劑艾樂替尼

　　艾樂替尼為小分子口服ALK抑制劑，2015年12月11日美國FDA正式批準其應用于ALK融合基因陽性NSCLC在使用克唑替尼治療后進展或不能耐受的患者。

　　艾樂替尼在臨床前研究中對ALK表現(xiàn)出了很強的選擇性，也同樣能夠克服克唑替尼耐藥相關的突變(L1196M、C1156Y和F1174L)，因此對產(chǎn)生耐藥性的患者產(chǎn)生有益效果。

　　臨床研究表明艾樂替尼具有良好的安全性和有效性。其常見的不良反應有疲倦、便秘、水腫和肌肉疼痛等，可能引起的嚴重不良反應包括肝臟反應、重度肺炎以及心率降低等。

　　其他還有一些ALK抑制劑尚處于臨床試驗階段。

　　結語

　　ALK陽性NSCLC患者雖然在使用克唑替尼治療初期顯示出很好的療效，但大部分患者會在1年內(nèi)出現(xiàn)耐藥且疾病復發(fā)，目前，針對克唑替尼耐藥治療可以使用以上所闡述的第二代ALK抑制劑，還有很多ALK抑制劑也正處在臨床研究階段。相信不久的將來會在一定程度上克服ALK抑制劑的耐藥問題，從而使ALK陽性NSCLC患者獲得長期生存。