苯二氮?類藥物（BZD）依賴在臨床中相當(dāng)常見(jiàn)。2017年3月23日發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的綜述中，德國(guó)慕尼黑大學(xué)MichaelSoyka博士對(duì)這一臨床現(xiàn)象進(jìn)行了回顧，并給出了治療建議。

　　苯二氮?依賴

　　神經(jīng)學(xué)基礎(chǔ)

　　中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）及伏隔核均為中腦緣的部分，可導(dǎo)致上述腦區(qū)多巴胺釋放的藥物往往具有成癮潛力。Tan等開(kāi)展的里程碑式研究顯示，苯二氮?類藥物也可通過(guò)調(diào)節(jié)中間神經(jīng)元的GABAA受體，激活VTA的多巴胺能神經(jīng)元；曾有研究指出位于VTA的含α1亞單位GABAA受體的意義。上述信息提示，苯二氮?類藥物導(dǎo)致濫用的機(jī)制與其他藥物相仿。

　　流行病學(xué)特征

　　1996-2013年期間，美國(guó)苯二氮?的處方量大增，過(guò)量死亡的個(gè)案同樣增加了超過(guò)4倍，2010年后進(jìn)入平臺(tái)期；幾乎所有的死亡個(gè)案中，患者在使用苯二氮?的同時(shí)也使用了其他物質(zhì)。在接受阿片類藥物維持治療的患者中，有46-71%同時(shí)使用苯二氮?（這一比例在德國(guó)患者中為44%），后者也增強(qiáng)了阿片類藥物的呼吸抑制作用。

　　2016年8月31日，美國(guó)食品及藥物管理局（FDA）發(fā)布了藥物安全通訊，提示阿片類鎮(zhèn)痛或止咳藥與苯二氮?聯(lián)用時(shí)的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，包括死亡。FDA在通訊中指出，「醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)限制阿片類鎮(zhèn)痛藥與苯二氮?的聯(lián)合處方，只有在缺乏其他治療手段的情況下方可考慮使用?！?/p>

　　臨床特征

　　早在1961年，Hollister等即發(fā)現(xiàn)，精神健康的個(gè)體由氯氮?300-600mg換為安慰劑時(shí)，可出現(xiàn)急驟的停藥反應(yīng)，包括驚厥、譫妄及精神病。苯二氮?的一個(gè)特性在于，患者可以在無(wú)耐受（低劑量）的情況下發(fā)展出軀體及精神依賴。

　　苯二氮?依賴的典型行為特征包括頻繁就醫(yī)（如試圖從不同的醫(yī)生處獲取處方）、從不同藥房獲取藥物，以及重疊處方等。研究顯示，具有以下特征的患者更容易長(zhǎng)期使用苯二氮?：高齡（＞65歲），由精神科醫(yī)師開(kāi)具處方，規(guī)律用藥，使用高劑量，聯(lián)用其他精神藥物。

　　停藥癥狀

　　苯二氮?嚴(yán)重戒斷綜合征及中毒的鑒別診斷

　　短效苯二氮?類藥物的停藥癥狀往往出現(xiàn)較早（停藥后2-3天），而長(zhǎng)效藥物則出現(xiàn)較晚（停藥后5-10天）。大部分停藥癥狀均與大腦過(guò)度興奮有關(guān)，可分為軀體、心理及感覺(jué)癥狀：

　　最輕的形式為癥狀反跳，尤其是使用苯二氮?類藥物治療睡眠障礙的患者。

　　最常見(jiàn)的軀體癥狀為肌肉緊張、虛弱、痙攣、疼痛、流感樣癥狀（如出汗及顫抖）及針刺感。

　　最常見(jiàn)的心理癥狀為焦慮、驚恐障礙、不安和激越、抑郁及心境不穩(wěn)、植物神經(jīng)精神癥狀（如震顫）、注意力難以集中、睡眠紊亂、夢(mèng)魘?；颊哌€可能出現(xiàn)食欲下降、心動(dòng)過(guò)速、視物模糊、口干、耳鳴、困倦及現(xiàn)實(shí)解體（感覺(jué)所處環(huán)境不真實(shí)）。

　　感知覺(jué)障礙較為常見(jiàn)，患者可表現(xiàn)為聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏、光敏、感覺(jué)遲鈍等。

　　上述癥狀并無(wú)疾病特異性，但均為苯二氮?停藥反應(yīng)的特征。驚厥也絕不鮮見(jiàn)，尤其是驟停苯二氮?時(shí)。嚴(yán)重的停藥癥狀包括偏執(zhí)觀念、幻覺(jué)、人格解體及譫妄。

　　治療

　　1.停藥癥狀的藥物治療

　　大量研究及一項(xiàng)Cochrane綜述對(duì)苯二氮?類藥物的停藥癥狀的治療展開(kāi)了探討。一個(gè)基本共識(shí)是，苯二氮?應(yīng)在數(shù)周內(nèi)緩慢減停，如地西泮劑量＞30mg/d時(shí)應(yīng)在4-6周甚至更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)減停，以預(yù)防驚厥及嚴(yán)重的停藥癥狀。停藥速率主要視患者的耐受情況而定，從每周減量50%左右到每?jī)芍軠p量10-25%不等。對(duì)于大部分患者而言，4-6周或4-8周內(nèi)減停較為合適。應(yīng)盡可能避免將停藥的過(guò)程延長(zhǎng)至數(shù)月，以防止患者對(duì)停藥過(guò)程形成「病態(tài)關(guān)注」，進(jìn)而引發(fā)新的問(wèn)題。

　　將現(xiàn)有苯二氮?換為長(zhǎng)效藥物（如地西泮）能否在停藥癥狀方面有所獲益，目前尚不清楚；「盲減」（如準(zhǔn)確劑量不明）苯二氮?是否需要入院操作，目前也不明確。若正在同時(shí)使用多種苯二氮?類藥物，應(yīng)調(diào)整為一種，優(yōu)選地西泮。停用短效苯二氮?的脫落率較停用長(zhǎng)效苯二氮?更高，但將短效藥物換用長(zhǎng)效藥物似乎并不能帶來(lái)更好的轉(zhuǎn)歸。建議采用相對(duì)固定的用藥及停藥時(shí)間表。門(mén)診患者也可能成功停用苯二氮?，但如果苯二氮?的劑量過(guò)高（如相當(dāng)于地西泮≥100mg/d）時(shí)，患者應(yīng)住院治療。

　　針對(duì)使用阿片類藥物維持治療的患者，阿片類藥物（如美沙酮）的劑量在苯二氮?減停期間應(yīng)保持穩(wěn)定，且劑量足夠預(yù)防阿片類藥物的停藥癥狀。若美沙酮?jiǎng)┝亢芨撸ǎ?50mg/d）且頻繁出現(xiàn)中毒表現(xiàn)，則可予以減量。相比于美沙酮等完全激動(dòng)劑，阿片受體部分激動(dòng)劑丁丙諾啡引發(fā)苯二氮?過(guò)量中毒的風(fēng)險(xiǎn)較低。不建議同時(shí)進(jìn)行阿片脫毒治療。聯(lián)用苯二氮?（或酒精）與阿片類藥物時(shí)，后者的劑量可能低于正常范圍，在減停苯二氮?時(shí)應(yīng)酌情調(diào)整，以避免出現(xiàn)阿片戒斷癥狀。

　　使用藥物治療苯二氮?的停藥癥狀時(shí)，應(yīng)視癥狀開(kāi)展靈活的治療。目前尚無(wú)一種藥物獲批治療苯二氮?使用障礙，相關(guān)研究數(shù)量也較有限。若患者同時(shí)共病精神障礙（如抑郁、焦慮或精神分裂癥），應(yīng)同時(shí)針對(duì)潛在原發(fā)病及苯二氮?使用問(wèn)題開(kāi)展治療。

　　具有循證學(xué)證據(jù)的治療手段不多，對(duì)癥治療包括使用抗抑郁藥治療抑郁及睡眠問(wèn)題，以及心境穩(wěn)定劑，尤其是卡馬西平200mgbid，但實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)仍有限。替代治療手段包括非苯二氮?類抗焦慮藥、普瑞巴林、加巴噴丁及β受體阻斷劑；非苯二氮?類助眠藥也可考慮。然而，GABA能藥物（如普瑞巴林）的濫用潛力也不可忽視。

　　對(duì)于存在睡眠障礙的患者而言，可考慮在就寢1-3小時(shí)前使用曲唑酮（25-150mg/d）、多塞平（10-150mg/d）、米氮平（7.5-30mg/d）、三甲丙咪嗪（10-150mg/d）等抗抑郁藥。這些藥物主要通過(guò)拮抗組胺H1受體發(fā)揮作用，且并無(wú)顯著的濫用潛力。同理，也可考慮使用抗組胺藥，其中大部分為非處方藥，包括苯海拉明（25-50mg/d）、多西拉敏（25-50mg/d）、羥嗪（37.5-75mg/d）、異丙嗪（25-200mg/d）等。然而，相比于抗組胺藥，抗抑郁藥對(duì)于共病焦慮障礙的患者可能有優(yōu)勢(shì)。

　　微弱證據(jù)顯示，褪黑素可改善苯二氮?停用期間的睡眠狀況，但仍主要停留在試用的層面。苯二氮?拮抗劑氟馬西尼情況與之類似；然而，該藥的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)甚高，包括驚厥及精神病。還有人提出「苯二氮?替代療法」，使用起效緩慢的長(zhǎng)效苯二氮?治療停藥癥狀，但支持其臨床使用的證據(jù)仍有限。

　　2.心理治療

　　一些很簡(jiǎn)潔的社會(huì)心理干預(yù)措施有助于減少苯二氮?的使用。心理教育通常是第一步，但需聯(lián)合其他社會(huì)心理干預(yù)。針對(duì)長(zhǎng)期使用苯二氮?者，心理治療的目標(biāo)有三個(gè)：幫助患者停用當(dāng)前苯二氮?；幫助患者在日后保持這一狀態(tài)；治療潛在疾病。

　　很多循證學(xué)治療有助于在總體上減少物質(zhì)使用。例如，基于Prochaska和Velicer跨理論模型的技術(shù)（如動(dòng)機(jī)性訪談）可通過(guò)幫助患者權(quán)衡用藥利弊及推動(dòng)其停用，促成患者行為上的改變；具有更高自我效能期望及停藥信心的患者更有可能成功。然而，對(duì)于同時(shí)罹患重病及物質(zhì)濫用的患者，目前有關(guān)社會(huì)心理干預(yù)的證據(jù)仍有限，僅有一些實(shí)驗(yàn)性研究探討了不同療法針對(duì)這一人群處方藥依賴的療效。

　　認(rèn)知行為治療（CBT）在苯二氮?依賴的治療中扮演著重要角色。其治療組分包括社交能力訓(xùn)練、放松技術(shù)、克服焦慮及其他行為學(xué)手段，聚焦于患者的用藥原因及體驗(yàn)，如何應(yīng)對(duì)高危情境，針對(duì)達(dá)到期望值的焦慮，也可能包括致病性的人際關(guān)系模式及未解決的精神沖突。CBT是苯二氮?依賴應(yīng)用最為廣泛的治療手段。現(xiàn)有證據(jù)也顯示，相比于常規(guī)治療，心理干預(yù)聯(lián)合逐步減量在短期內(nèi)更為有效。

　　總體來(lái)看，接受苯二氮?停藥治療的患者預(yù)后相當(dāng)好。然而，視潛在精神疾病而定，患者可能需要其他的治療手段。針對(duì)住院患者，動(dòng)機(jī)相關(guān)技術(shù)可能尤其有用，而門(mén)診患者則可接受個(gè)人或團(tuán)體心理治療。其他干預(yù)手段包括自我控制、可導(dǎo)致藥物渴求環(huán)境下的線索暴露、聚焦于潛在沖突/自我及人格發(fā)展缺陷的精神動(dòng)力學(xué)治療等。在美國(guó)，十二步治療法使用較多，但在其他國(guó)家應(yīng)用尚少，且很少用于治療苯二氮?依賴。

　　很多治療手段融合及折衷了來(lái)自多項(xiàng)技術(shù)的組分。去除患者「自我治療」的成分非常重要，尤其是對(duì)于共病其他精神障礙（如焦慮障礙）的患者而言；精神動(dòng)力學(xué)及精神分析成分更多的心理治療則將藥物依賴視為自我治愈的失敗嘗試。這些心理干預(yù)手段試圖關(guān)注患者的挫敗感、解決問(wèn)題能力的不足及難以耐受負(fù)性情緒：上述因素均與藥物依賴關(guān)系密切。系統(tǒng)性的治療則將患者視為癥狀的載體，將其置于紊亂及功能不良的家庭系統(tǒng)中加以分析，并將成癮行為視為調(diào)節(jié)或控制家庭人際關(guān)系的一種嘗試。心理健康教育包括如何監(jiān)控藥物療效或副作用，并提供自我控制技術(shù)。

　　非藥物治療，尤其是刺激控制及睡眠限制，以及睡眠衛(wèi)生教育等也可改善患者的失眠癥狀。另外，這些手段也可用于治療苯二氮?停藥相關(guān)的睡眠障礙；研究提示，綜合干預(yù)的療效可維持超過(guò)1年。

　　3.苯二氮?依賴的預(yù)防

　　苯二氮?治療不應(yīng)持續(xù)2-3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，也應(yīng)避免顯著加量。對(duì)于一些患者（尤其是存在睡眠障礙者）而言，相比于連續(xù)治療，間斷用藥可能更好。謹(jǐn)慎評(píng)估及再評(píng)估適應(yīng)證，遵醫(yī)囑用藥，避免多重處方，及時(shí)停止治療（通常在4-6周之內(nèi)），對(duì)于預(yù)防苯二氮?依賴至關(guān)重要。

　　合并酒藥依賴、慢性軀體疾?。ㄓ绕涫翘弁淳C合征）、慢性睡眠障礙、人格障礙及心境惡劣者均為苯二氮?依賴的高危人群。另外，應(yīng)避免針對(duì)無(wú)明確靶癥狀的老年患者使用苯二氮?類藥物。

　　苯二氮?戒斷癥狀的治療（MichaelSoyka.2017）

　　上圖為針對(duì)苯二氮?停藥癥狀/依賴治療手段的總結(jié)。心理治療方面，CBT、動(dòng)機(jī)性訪談、提供信息及心理教育的證據(jù)較充分；遵循標(biāo)準(zhǔn)治療方案的患者預(yù)后往往良好。與此同時(shí)，從醫(yī)師角度出發(fā)，沒(méi)有必要嘗試停用所有患者的苯二氮?。對(duì)于毫無(wú)停藥動(dòng)機(jī)或存在嚴(yán)重精神障礙的患者，穩(wěn)定是第一位的，隨后再考慮下一步治療。考慮到停藥過(guò)程往往持續(xù)數(shù)周，可能給醫(yī)患雙方造成痛苦，若患者存在嚴(yán)重的精神病理學(xué)癥狀，可以暫緩?fù)Ｋ帯?/p>

　　另外，對(duì)于一些長(zhǎng)期低劑量使用苯二氮?作為助眠藥物的老年個(gè)體而言，停藥可能很困難。如果不可能徹底停藥，可以嘗試減量以「減輕傷害」。