Nature：斯坦福發(fā)現(xiàn)新抗原靶點(diǎn)，個(gè)體化治療淋巴瘤

2017-03-24 來(lái)源：藥明康德標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：在來(lái)自其中一個(gè)患者的CD4+T細(xì)胞中，該患者的Ighv和IgLC新抗原的合成形式誘導(dǎo)了新抗原特異性的T細(xì)胞活化。在共培養(yǎng)物中，活化后的T細(xì)胞有效地殺死了患者的MCL細(xì)胞，但對(duì)那些不具有新抗原的患者正常B細(xì)胞幾乎沒(méi)有影響！

　　癌癥體細(xì)胞在突變后可以產(chǎn)生用于區(qū)分惡性細(xì)胞與正常細(xì)胞的新抗原（neoantigens）。然而，在腫瘤研究領(lǐng)域，如何在個(gè)體化層面鑒定這類新抗原和相關(guān)驗(yàn)證仍然是一巨大挑戰(zhàn)。

　　近日，斯坦福大學(xué)（StanfordUniversity）下屬的“新抗原鑒定管道”研究項(xiàng)目在外套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者的人源白細(xì)胞抗原（HLA）II類分子上發(fā)現(xiàn)了患者特異性的“獨(dú)特型（idiotypic）”免疫球蛋白肽。這一重大創(chuàng)新研究成果發(fā)表在了本周三《自然》雜志上。該論文通訊作者之一、斯坦福大學(xué)腫瘤學(xué)教授AshA.Alizadeh博士認(rèn)為，這一新抗原可有望開(kāi)啟高效的個(gè)性化癌癥疫苗或T細(xì)胞療法。

　　研究人員通過(guò)使用整合的基因組和蛋白質(zhì)組學(xué)策略來(lái)發(fā)現(xiàn)人類外套細(xì)胞淋巴瘤中的新抗原，該研究管道線從每個(gè)患者收集了預(yù)處理腫瘤和非腫瘤組織樣品，然后使用質(zhì)譜法鑒定與所有HLAI類等位基因和腫瘤樣品的主要組織相容性復(fù)合物II類DR（HLA-DR）相結(jié)合的多肽分子。然后，這些肽鏈與通過(guò)腫瘤和非腫瘤樣品的DNA測(cè)序鑒定的突變腫瘤表位進(jìn)行了交叉參考于是獲得了一系列新抗原：也就是位于HLA分子上，呈遞給T細(xì)胞的突變表位。

　　最終，在17例MCL患者中，該方法鑒定出來(lái)自13個(gè)基因的全新抗原，它們?nèi)烤幋a免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（Ighv）或免疫球蛋白輕鏈（IgLC）蛋白。所有的新抗原都呈現(xiàn)在靶向CD4+T細(xì)胞的HLA-DR上。

　　在來(lái)自其中一個(gè)患者的CD4+T細(xì)胞中，該患者的Ighv和IgLC新抗原的合成形式誘導(dǎo)了新抗原特異性的T細(xì)胞活化。在共培養(yǎng)物中，活化后的T細(xì)胞有效地殺死了患者的MCL細(xì)胞，但對(duì)那些不具有新抗原的患者正常B細(xì)胞幾乎沒(méi)有影響！

　　在第二個(gè)患者中，由新抗原和HLA-DR分子組成的四聚體在預(yù)處理血液樣品中鑒定了新抗原特異性的CD4+T細(xì)胞，并且顯示經(jīng)全細(xì)胞MCL疫苗和化療方案治療后，患者的兩大新生抗原特異性的T細(xì)胞群體有所擴(kuò)增。

　　AshAlizadeh博士評(píng)論說(shuō)：“數(shù)據(jù)表明，研究中的每位患者都有免疫球蛋白抗原呈遞HLAII類分子。如果我們?cè)诿庖咔虻鞍讌^(qū)域洞察某些序列特征，便可能省略質(zhì)譜分析，并推斷出抗原肽的存在。”接下來(lái)的研究步驟包括使用該方法鑒定其他癌癥患者中的新抗原，并采用該方法逐步發(fā)現(xiàn)其他HLAII類等位基因。

　　這一重大研究發(fā)現(xiàn)顯示，綜合MHC分離、肽鑒定和外顯子測(cè)序的方法是一大揭示腫瘤新抗原的有效平臺(tái)。這種策略初步適用于人類淋巴瘤，并將免疫球蛋白新抗原發(fā)展作為個(gè)體化淋巴瘤免疫療法的靶標(biāo)。