自BTK抑制劑依魯替尼獲批上市以來，慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）的治療發(fā)生了巨大改變，不管是復(fù)發(fā)CLL、初治CLL，還是高危CLL，依魯替尼均顯示出良好療效，但同時(shí)也帶來依魯替尼耐藥這一問題。來自美國的Woyach教授在BLOOD雜志上就依魯替尼耐藥的檢測和治療進(jìn)行了討論。

　　什么是依魯替尼耐藥？

　　臨床中，依魯替尼耐藥的檢測非常具有挑戰(zhàn)性，以下是常遇到的一些情況。

　　病例1

　　患者男，53歲，7個(gè)月前因CLL復(fù)發(fā)接受依魯替尼治療。隨后，獲得部分緩解伴淋巴細(xì)胞增生（PR-L），淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)（ALC）穩(wěn)定下降，1月前的最后一次檢測為20×109/L。4天前，該患者出現(xiàn)低熱、肌痛、咳嗽和頸部淋巴結(jié)病變。檢查發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大，尺寸2×2cm，白細(xì)胞36×109/L，ALC30×109/L。

　　上述情況在臨床中很常見，很可能是因上吸道感染導(dǎo)致的頸部淋巴結(jié)增大和白細(xì)胞增高。感染時(shí)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增高很常見，尤其是依魯替尼治療后仍有淋巴細(xì)胞增生的患者。PR-L是指淋巴結(jié)和血細(xì)胞計(jì)數(shù)滿足PR標(biāo)準(zhǔn)，但因治療導(dǎo)致淋巴細(xì)胞動(dòng)員入血形成淋巴細(xì)胞增生未緩解。

　　該患者應(yīng)繼續(xù)依魯替尼治療，軀體癥狀有可能是Richter轉(zhuǎn)化的先兆，若癥狀持續(xù)超過1周，應(yīng)進(jìn)行隨訪。

　　病例2

　　患者，75歲，因CLL復(fù)發(fā)已接受依魯替尼治療2年，PR伴腹部小淋巴結(jié)和骨髓少量浸潤，外周血計(jì)數(shù)正常，因擬行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)停用依魯替尼7天。術(shù)前3天開始出現(xiàn)盜汗、乏力，白細(xì)胞2×109/L，血紅蛋白94g/L，血小板110×109/L，這些癥狀與他在依魯替尼治療前的表現(xiàn)很相似。然而，該患者在3個(gè)月前因牙科手術(shù)停用藥物時(shí)無上述表現(xiàn)。

　　顯然地，患者在停藥時(shí)出現(xiàn)了疾病進(jìn)展的表現(xiàn)，并不是對依魯替尼產(chǎn)生耐藥，因此應(yīng)盡快重新開始治療。隨后，該患者很快出現(xiàn)了預(yù)期的治療反應(yīng)。在治療初期和疾病負(fù)荷較高時(shí)，依魯替尼停用導(dǎo)致的癥狀型疾病進(jìn)展較為多見，通常不能預(yù)測。對于此類患者，應(yīng)盡可能縮短停藥時(shí)間，或者可采用激素姑息治療，直至重新開始依魯替尼治療。

　　病例3

　　患者女，55歲，因CLL接受依魯替尼三線治療，并持續(xù)3年。檢查未發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結(jié)，但ALC由3.0×109/L升至6.0×109/L。該患者一直遵醫(yī)囑服藥。2個(gè)月后，ALC升至8.0×109/L，無癥狀，但頸部有一大小為1.5cm的淋巴結(jié)。

　　依魯替尼治療期間的疾病復(fù)發(fā)表現(xiàn)為白細(xì)胞增高和新發(fā)淋巴結(jié)腫大。應(yīng)密切監(jiān)測所有提示疾病進(jìn)展的癥狀，盡早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。在未開始新治療時(shí)，不應(yīng)立即停用依魯替尼，否則會加速疾病復(fù)發(fā)。若新治療需要洗脫期，則應(yīng)密切監(jiān)測。

　　上述病例表明，接受依魯替尼治療時(shí)，檢測疾病進(jìn)展的難度較大。因此，應(yīng)反復(fù)評估，以免過早地停止有效的治療手段。疾病進(jìn)展時(shí)，在新治療未啟動(dòng)前，不應(yīng)立即停止依魯替尼治療。

　　CLL依魯替尼耐藥的流病學(xué)和自然病史

　　依魯替尼復(fù)發(fā)有兩種形式：CLL進(jìn)展和組織學(xué)轉(zhuǎn)化。組織學(xué)多轉(zhuǎn)化為大細(xì)胞淋巴瘤或幼淋巴細(xì)胞白血病，通常發(fā)生在治療2年時(shí)。治療第1年很少發(fā)生CLL進(jìn)展，隨治療時(shí)間延長，進(jìn)展率逐漸增大。基線核型復(fù)雜性是最顯著的獨(dú)立預(yù)測依魯替尼復(fù)發(fā)參數(shù)。其他治療中的預(yù)測參數(shù)如治療次數(shù)和17p缺失，也是疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)因素。

　　依魯替尼治療時(shí)CLL復(fù)發(fā)的原因主要是BTK或其下游靶點(diǎn)PLCG2獲得性突變。

　　BTKC481S是BTK最常見的突變，能減少依魯替尼的親和性，使依魯替尼由不可逆抑制轉(zhuǎn)為可逆抑制。PLCG2突變后，即便BTK失活，BCR仍可活化。BTK和/PLCG2突變在復(fù)發(fā)患者中發(fā)生率為85%~90%?？寺⌒赃M(jìn)化也是依魯替尼耐藥標(biāo)志，有研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)時(shí)存在反復(fù)再現(xiàn)的8p缺失。

　　現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，依魯替尼獲得性耐藥患者的生存預(yù)后很差。據(jù)Woyach教授中心統(tǒng)計(jì)，CLL復(fù)發(fā)后的中位生存期為23個(gè)月，其他中心統(tǒng)計(jì)僅有3~5.7個(gè)月，而目前的標(biāo)準(zhǔn)方案并不能滿足這類患者的治療需要。另外，要明確鑒別依魯替尼耐藥和不耐受，這兩種情況疾病自然發(fā)展史完全不同，依魯替尼不耐受可能還會對其他治療有反應(yīng)，如idelalisib和venetoclax等。