昨天我在本公眾號(hào)發(fā)出關(guān)于FOURIER研究的初步介紹后，很多讀者提出一系列的問(wèn)題。現(xiàn)針對(duì)一些重要問(wèn)題解答如下：

　　本研究為何僅僅隨訪26個(gè)月，隨訪期是否太短？

　　多數(shù)他汀治療試驗(yàn)隨訪期限均在5年左右。與之相比，F(xiàn)OURIER研究隨訪時(shí)間的確不算長(zhǎng)，但這是符合游戲規(guī)則的：本研究樣本規(guī)模與隨訪時(shí)間是由累積事件數(shù)量驅(qū)動(dòng)的。按照研究設(shè)計(jì)，本研究中關(guān)鍵二級(jí)終點(diǎn)數(shù)量需要達(dá)到1630例，達(dá)到這一數(shù)量預(yù)計(jì)需要4年左右的隨訪期。但因受試者隨訪期間終點(diǎn)事件發(fā)生率較預(yù)期增高50%，在26個(gè)月的隨訪期內(nèi)關(guān)鍵二級(jí)終點(diǎn)數(shù)量已經(jīng)累積到1829例，完全具備了結(jié)束研究的前提條件。

　　本研究中約69%的受試者接受了高強(qiáng)度他汀治療，能否認(rèn)為本研究證實(shí)了強(qiáng)化他汀治療的益處？

　　這樣理解是不正確的。按照倫理學(xué)要求，若無(wú)明確禁忌證，確診ASCVD的患者必須予以他汀治療。納入本研究時(shí)，確實(shí)有三分之二以上的患者接受了高強(qiáng)度他汀治療，但這在兩組之間的分布是均衡的，因而本研究所比較、所反映的是單用他汀或他汀聯(lián)合PCSK-9抑制劑的療效差異，這種差異的來(lái)源自然是PCSK-9抑制劑evolocumab的應(yīng)用。并且，本研究表明evolocumab的獲益幅度與是否接受了強(qiáng)化他汀治療無(wú)關(guān)。

　　為何隨訪期間單用他汀治療組LDL-C水平?jīng)]有降低？

　　因?yàn)榧{入研究時(shí)所有患者均已接受他汀治療。對(duì)于單用他汀治療組患者，從研究開始到隨訪結(jié)束一直在應(yīng)用他汀，所以其LDL-C水平無(wú)變化。

　　什么是“關(guān)鍵性二級(jí)終點(diǎn)”？

　　本研究中關(guān)鍵性二級(jí)終點(diǎn)包括心血管死亡、非致死性心梗與非致死性卒中，這是三個(gè)最“硬”的終點(diǎn)，因而更有說(shuō)服力。與很多研究不同，本研究的樣本數(shù)量是由累積的關(guān)鍵性二級(jí)終點(diǎn)數(shù)量所決定的，這使后者具有更可靠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效能。

　　主要復(fù)合終點(diǎn)與關(guān)鍵性二級(jí)終點(diǎn)均顯著降低，為何全因死亡率與心血管死亡率沒(méi)有降低？

　　這是大型隨機(jī)化臨床試驗(yàn)中常見的現(xiàn)象，例如廣為人知的他汀治療試驗(yàn)TNT與IDEAL研究以及具有劃時(shí)代意義的降壓治療試驗(yàn)HYVET研究均存在這種現(xiàn)象。實(shí)際上，大多數(shù)降脂治療試驗(yàn)均未呈現(xiàn)出全因死亡率的降低。在臨床試驗(yàn)中，發(fā)生概率越低的事件越難觀察到顯著差異（這往往需要更大的樣本數(shù)量與更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間）。本研究受試者均屬于心血管高?；颊?，但其二級(jí)預(yù)防措施做得非常完善（例如92%的患者應(yīng)用了抗血小板藥物，75%的患者應(yīng)用了b-受體阻滯劑，78%的患者應(yīng)用了RAS抑制劑，全部患者均應(yīng)用了他汀），在這種情況下，在為期兩年的隨訪期內(nèi)極難觀察到死亡率的差異。無(wú)論他汀還是PCSK-9抑制劑，其獲益的主要機(jī)制均是通過(guò)降低膽固醇水平而延緩動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生發(fā)展，這一作用需要更長(zhǎng)的時(shí)間才能轉(zhuǎn)化為死亡率的減低，兩年的隨訪期顯然太短。因而本研究所見是合乎情理的。

　　薈萃分析稱LDL-C每降低1mmol/L，主要血管事件降低22%，但本研究中LDL-C降低了1.6mmol/L，主要終點(diǎn)數(shù)量只減少了15%，這是不是太低了？

　　不低。無(wú)論CTT薈萃分析還是最新的一項(xiàng)大型系統(tǒng)性回顧與薈萃分析（見JAMA2016；316：1289），所說(shuō)的都是5年隨訪期內(nèi)的降幅，但FOURIER研究隨訪期僅26個(gè)月。時(shí)間單位不一樣，降幅自然不一樣。本研究中LDL-C降幅與血管事件的減少是符合一般規(guī)律的。正因如此，我們才說(shuō)此研究再一次論證了膽固醇理論。

　　三分之二的受試者接受了高強(qiáng)度他汀，其余患者接受了中等強(qiáng)度他汀治療，兩亞組之間應(yīng)用evolocumab治療后獲益幅度一樣嗎？

　　一樣。無(wú)論他汀治療強(qiáng)度如何（應(yīng)用高強(qiáng)度他汀或中等強(qiáng)度他?。?，在此基礎(chǔ)上加用evolocumab均可產(chǎn)生相同幅度的獲益。

　　基線膽固醇水平高低影響evolocumab的治療效果嗎？

　　不影響。分析表明，基線LDL-C水平最高的四分位患者（LDL-C3.3mmol/L）與最低的四分位患者（LDL-C1.9mmol/L)接受evolocumab治療后其獲益幅度均相同。

　　為什么您認(rèn)為此研究不能改變心血管病二級(jí)預(yù)防的藥物物治療格局？

　　一是PCSK-9抑制劑仍需積累更多證據(jù)，二是其價(jià)格過(guò)于昂貴。一年至少數(shù)萬(wàn)元的治療費(fèi)用，多數(shù)人承受不起。而應(yīng)用他汀±依折麥布治療的年費(fèi)用僅數(shù)百元到數(shù)千元，所以以他汀為基礎(chǔ)、必要時(shí)聯(lián)合依折麥布仍將作為我國(guó)臨床實(shí)踐的主要模式。

　　基于本研究結(jié)果，LDL-C的目標(biāo)值會(huì)進(jìn)一步下調(diào)嗎？

　　這需要專家論證，我認(rèn)為暫時(shí)內(nèi)不會(huì)。但這一研究告訴我們將LDL-C降至很低的水平（1mmol/L以下)是安全的，所以在臨床上遇到LDL-C很低的患者無(wú)需過(guò)于擔(dān)心，不必減量甚至停用他汀。

　　本研究的NNT是多少？

　　在兩年的時(shí)間內(nèi)，每預(yù)防一例關(guān)鍵性二級(jí)終點(diǎn)（心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中）需要治療74例病人，故本研究NNT為74。在二級(jí)預(yù)防措施堪稱做到極致的患者群，這一成績(jī)顯然是不錯(cuò)的。