轉移性去勢抵抗前列腺癌（mCRPC）藥物研究

　　找對評估標準方可獲益更多

　　前列腺癌是世界范圍內男性常見的第二大腫瘤，多數(shù)患者首次確診時為局限期且能獲得及時治療，但仍有很多患者會出現(xiàn)轉移或在初診時便為轉移性病灶，這些患者的基礎治療為以藥物或手術治療為手段的雄激素去勢治療。盡管這種治療初始對大多數(shù)患者有效，但去勢抵抗仍然不可避免地出現(xiàn)在眾多患者中。凝集素（Clusterin）蛋白在包括前列腺癌等多數(shù)腫瘤中高表達，并通過相關生物學機制，阻礙細胞凋亡，與治療抵抗相關。

　　3月7日，《柳葉刀·腫瘤學》（LancetOncol）在線發(fā)表了一項多中心、開放標簽的Ⅲ期臨床對照研究（SYNERGY研究）。這項研究對比了clusterin的拮抗劑custirsen（二代反義寡核苷酸，與Clusterin的mRNA相結合抑制其轉錄）與轉移性去勢抵抗前列腺癌（mCRPC）患者標準治療方案（多西他賽＋潑尼松）聯(lián)合，對比單純化療在患者中的生存獲益。盡管custirsen的Ⅰ期和Ⅱ期研究都得到了陽性結果，但是，Ⅲ期研究結果卻不盡如人意，沒有獲得生存獲益。為了能更好地理解這項藥物治療研究的啟示，我們邀請到復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科的朱耀醫(yī)生，對研究進行解讀，與全國讀者分享體會。

　　Custirsen主要研究結果

　　研究納入84例mCRPC患者，以1：1比例隨機分配至custirsen聯(lián)合多西他賽＋潑尼松組（A組）和多西他賽＋潑尼松組（B組）。主要研究終點為前列腺特異抗原（PSA）下降超過基線水平的50%。研究顯示，A組與B組PSA下降比例為58%對54%；次要研究終點客觀反映率（ORR）為19%對25%；中位無進展生存（PFS）和總生存（OS）分別為7.3個月對6.1個月和23.8個月對16.9個月。研究認為聯(lián)合用藥患者可以耐受并與生存獲益相關。

　　SYNERGY研究結果：

　　研究納入2010年10月~2012年11月期間共1022例mCRPC患者，510例進入custirsen聯(lián)合多西他賽＋潑尼松組，512例進入多西他賽＋潑尼松組。主要研究終點為意向治療人群中評估的OS。研究結果顯示，兩組患者的OS并無顯著差異，為23.4個月對22個月（H=0.93，P=0.415）。不良治療反應為3級中性粒細胞減少癥（13%對6%），3級發(fā)熱性中性粒細胞減少癥（10%對6%）。研究認為，聯(lián)合custirsen作為一線治療方案，并不能顯著延長mCRPC患者的OS。

　　中國專家點評

　　mCRPC化療增效劑custirsen研究失敗的啟示

　　多西他賽和卡巴他塞是晚期前列腺癌的重要治療手段，雖然2004年多西他賽就已經(jīng)被證實能夠為mCRPC患者帶來顯著生存獲益，但僅有2個月的OS期延長顯然無法令人滿意。因此，針對化療耐藥的研究成為mCRPC領域的關注熱點。Clusterin是一種抗凋亡蛋白，在化療耐藥的腫瘤中顯著上調，針對Clusterin的靶向抑制劑custirsen在基礎研究中能夠顯著提升化療效果。2010年，JClinOncol首先報道了custirsen聯(lián)合化療的Ⅱ期臨床結果，聯(lián)合custirsen組中位OS達到23.8個月，顯著優(yōu)于單用化療組的16.9個月。如此顯著的生存獲益使得custirsen迅速進入兩個大型Ⅲ期臨床研究：SYNERGY研究，custirsen聯(lián)合多西他賽一線治療mCRPC；AFFINITY研究，custirsen聯(lián)合卡巴他賽治療一線化療失敗的mCRPC。

　　3月初，LancetOncol全文發(fā)表了SYNERGY研究的最終結果，custirsen聯(lián)合多西他賽組與單獨多西他賽化療組OS比較沒有顯著差異（P=0.415）。而且，聯(lián)合治療組的副作用比單獨多西他賽化療組還更為常見，這一陰性研究結果否定了前期基礎和Ⅱ期臨床研究結果，證實化療增效劑custirsen并不能延長晚期mCRPC患者的OS期。Custirsen的陰性研究結果再次證明——隨機對照Ⅲ期臨床研究才是檢驗藥物有效與否的“終審法官”。對照失敗的custirsen和2010年以來獲批的新興藥物，我們能看到以下一些啟示。

　　我們對于前列腺癌耐藥機制仍知之甚少。

　　首先，晚期腫瘤復雜，腫瘤耐藥往往由多種機制所致；其次，近年針對mCRPC的高通量測序揭示了患者之間存在顯著差異。因此，針對單靶點的治療有可能在基礎研究或小規(guī)模的Ⅱ期臨床研究中得到漂亮的數(shù)據(jù)，而在大規(guī)?；颊呷后w是否具有普適性卻難以確定。目前來看，雄激素受體仍然是前列腺癌最具有普遍性的關鍵驅動基因，針對雄激素受體通路研發(fā)的阿比特龍和恩雜魯胺都得到了臨床研究數(shù)據(jù)的認可，而Clusterin和其他眾多可能的驅動基因則紛紛倒在了藥物研發(fā)的道路上。

　　晚期前列腺癌的臨床研究更期待精準醫(yī)學的介入。

　　2015年TOPARP-A研究數(shù)據(jù)顯示，對于存在DNA修復基因缺陷的前列腺癌患者，靶向治療（olaparib）能使患者顯著獲益。基于特定靶點的治療分組，將總體緩解率由33%提升至88%，提示治療也應該和腫瘤本身特點相對應。因此，custirsen的研究失敗也可能是沒有選擇Clusterin驅動耐藥的前列腺癌，使得藥物的療效淹沒在混雜的整體人群中。我們期待custirsen的亞組分析結果能夠進一步提示晚期前列腺癌的潛在差異，引導更好的研究設計。

　　前列腺癌的Ⅱ期研究需要有更為“可靠”的研究終點。

　　在custirsen的Ⅱ期臨床研究中，聯(lián)合治療組的OS期較單純化療組顯著延長（23.8個月對16.9個月），然而依據(jù)實體瘤評估標準RECIST來看聯(lián)合治療組的腫瘤緩解率卻低于單純化療組（19%對25%）。這兩個不一致的數(shù)據(jù)對比提示：Ⅱ期臨床研究中custirsen的陽性OS數(shù)據(jù)也許并非反映出聯(lián)合治療的優(yōu)勢，而可能是受到后續(xù)治療的影響。因此在mCRPC的臨床研究中，從Ⅱ期過渡到Ⅲ期研究，需要更為堅實的臨床獲益，即從簡單的PSA，到腫瘤大小的RECIST，以及長期的PFS和OS數(shù)據(jù)，才能避免耗費巨大的人力物力去驗證“假陽性”的Ⅱ期結果。

　　mCRPC長期生存數(shù)據(jù)的更新。

　　2004年，TAX327研究首次證實了多西他賽3周方案能夠延長mCRPC患者的生存期，最終的數(shù)據(jù)分析證實此類患者的中位生存期為19.2個月，18.6%的患者生存期＞3年。SYNERGY的入組人群和TAX327研究較為類似，不同之處在于患者在化療失效后有54%接受了阿比特龍、20%接受恩雜魯胺、18%接受卡巴他賽，這都是已經(jīng)被證實有效的新型藥物。可以看到，在多種藥物序貫治療下，mCRPC患者中位OS期接近24個月，約25%的患者生存期＞3年。

　　總之，custirsen研究的陰性結果再次提示了晚期前列腺癌治療的艱巨性。雖然從2010年起，眾多新興藥物興起，使得晚期前列腺癌的中位OS期可達5年以上，然而治療的方向主要集中在新型內分泌治療和化療的早期應用，在新的領域并沒有顯著突破。隨著更多精準醫(yī)學數(shù)據(jù)的涌現(xiàn)，無論對于藥物研究和試驗設計都需要面對“n=1”的模式轉換，期待能對前列腺癌的治療帶來新的希望。

　　同期述評

　　前列腺癌藥物研究的療效標準

　　針對SYNERGY研究，來自美國伯明翰綜合癌癥中心、阿拉巴馬大學的森帕伍德（GuruSonpavde）和杜克癌癥研究所的阿姆斯特朗（AndrewJArmstrong），就研究終點的設計對研究結果的影響，進行了中肯的建議。在點評中，他們認為，SYNERGY研究結果提示了一個重要問題：在進行昂貴的臨床Ⅲ期研究之前，是否應在Ⅱ期臨床研究中尋找療效相關的更客觀的指標？

　　在前期的Ⅱ期研究中，PSA被認定為主要研究終點并認為custirsen的應用有效（58%對54%），但卻沒有比較包括生存在內的其他次要研究終點。由于很多mCRPC患者存在不可測量病灶，會成為腫瘤治療反應評估的障礙，因此，ORR經(jīng)常不被用作mCRPCⅡ期研究主要終點。而在mCRPC藥物研究中，他們認為需要更具前瞻性和可控的數(shù)據(jù)來評估藥物的ORR。在Ⅱ期研究中，如果能設定更嚴格的評估標準（既有ORR研究數(shù)據(jù)為19%對25%），或許可能會決定放棄Ⅲ期研究。

　　他們建議，對于mCRPC，非細胞毒作用生物制劑和免疫治療制劑的研究，還是應更加注重評估ORR及其藥物的持續(xù)性。