美國頂級腫瘤醫(yī)療機構MD安德森癌癥中心華人病理學家、腫瘤學家談東風教授聯(lián)合Lynch綜合征的開拓者、克萊頓大學醫(yī)學院的HenryT.Lynch教授共同主編的《PrinciplesofMolecularDiagnosticsandPersonalizedCancerMedicine》被譽為是腫瘤精準醫(yī)療的“圣經(jīng)”。

　　2017年新春伊始，由CSCO腫瘤標志物專家委員會張緒超、劉毅教授等組織上百位我國腫瘤學界的專家共同翻譯，吳一龍教授親自作序推薦的中文版《分子診斷與腫瘤個體化治療原則》終于和大家見面了。這也是醫(yī)脈通深度參與引進、組織、翻譯校對的第一本腫瘤學專著。

　　這本書涵蓋了癌癥分子生物學基礎、各類分子靶點變異的檢測技術和通量分析技術、臨床常見腫瘤的分子診斷與個體化治療及未來的技術展望等。

　　下面節(jié)選書中第53章“乳腺癌的個體化治療和分子靶向治療”的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MetastaticBreastCancer,MBC）治療的部分，讓大家先睹為快。

　　內(nèi)分泌治療聯(lián)合HER2靶向治療

　　在一線轉(zhuǎn)移階段，無癥狀或癥狀輕微的患者可能適合激素和HER2靶向的聯(lián)合治療。在TAnDEM研究中接受治療的絕經(jīng)后女性被隨機分組接受阿那曲唑聯(lián)合曲妥珠單抗與阿那曲唑單藥治療，結(jié)果顯示前者的中位PFS更長（4.8個月比2.4個月)。

　　需要注意的是，70%的接受阿那曲唑單藥治療的患者在疾病進展時接受了包含曲妥珠單抗的治療方案?？赡苁怯捎谶@種較高的交叉發(fā)生率，整體的OS是相同的。

　　類似的，拉帕替尼聯(lián)合來曲唑的研究也證實，在HER2陽性MBC的一線治療中可以改進中位PFS(8.2個月比3個月)。

　　對于無癥狀的患者，聯(lián)合內(nèi)分泌治療和抗HER2治療是一種選擇，但由于沒有OS獲益，單獨使用激素療法似乎也是合理的。對于有癥狀的患者，化療聯(lián)合HER2靶向治療是首選（見轉(zhuǎn)移階段的抗HER2治療部分）。

　　ER和HER2信號通路之間的相互干擾是CALGB40302研究的基礎，該研究在既往AI治療進展之后的激素受體陽性MBC患者中，對比了氟維司群加拉帕替尼與氟維司群加安慰劑的療效。

　　在這個安慰劑對照，雙盲，隨機Ⅲ期的臨床研究中，聯(lián)合治療組的中位PFS沒有顯著改善，與安慰劑相比，出現(xiàn)了較多的3級不良事件，包括腹瀉、皮疹、疲勞和肝功能異常。

　　一項有計劃的探索性亞組分析表明，對于ER/PR+/HER2+的患者，這種聯(lián)合治療可能是有利的，但與阿那曲唑/曲妥珠單抗和來曲唑/拉帕替尼的研究相比，這種獲益并沒有顯著的統(tǒng)計學差異。

　　內(nèi)分泌治療聯(lián)合血管生成抑制劑

　　與內(nèi)分泌治療聯(lián)合抗HER2靶向治療不同，內(nèi)分泌治療聯(lián)合抗血管生成藥物目前并沒有顯示出相比于內(nèi)分泌單藥治療的優(yōu)勢，但相關的研究工作還是很有前景的。

　　一項來曲唑聯(lián)合貝伐單抗的Ⅱ期臨床研究確定了一項Ⅲ期臨床研究的可行性，該Ⅱ期臨床研究對這種聯(lián)合治療的療效進行評價，目前已經(jīng)基本入組完畢（CALGB40503)。

　　嵌人式的相關科學研究,包括探討VEGF基因的單核苷酸多態(tài)性的藥物基因組學評估、根據(jù)不同的腫瘤亞型luminalA和luminalB來評價藥物的療效，以及評價磷脂酰肌醇3激酶（PI3K)突變對來曲唑加貝伐單抗療效的影響,這些都有助于確定哪些患者可能從該組合中獲益。

　　PI3K的突變被報道存在于25%的ER+/HER2-乳腺癌之中，被認為是內(nèi)分泌耐藥的機制之一。因此，在既往接受過AI治療的患者中開展了一項研究，患者被隨機分組接受他莫昔芬（TAM）加依維莫司（RAD,—個mTOR抑制劑治療），這項II期隨機研究被稱為TAMRAD。

　　該研究達到了它的主要研究終點，聯(lián)合治療組的臨床獲益率(CBR)為61%(95%CI46.9-74）而他莫昔芬單藥組為42%(95%Cl29.1-55.9）。伴隨著雙藥的使用，TTP和OS都有所增加。雖然依維莫司的增加會出現(xiàn)一些毒性作用（疲勞、口腔炎、皮疹等），但這些都是可以控制的。

　　近日，Baselga等報道了BOLERO-2研究的中期結(jié)果。這項研究顯示，相比于依西美坦加安慰劑，依維莫司和依西美坦聯(lián)合可以有效提高PFS(10.6個月比4.1個月，HR0.36;P<0.001),這使得這項研究很快就終止了。

　　這些研究是非常令人興奮的，而生物標志物也將是非常重要的，它可以幫助識別哪些患者會從激素藥物與mTOR抑制劑的治療中受益，使我們能夠在將來能夠量身定制治療方案。

　　轉(zhuǎn)移階段的抗HER2治療

　　Slamon等展示了一項非常重要的HI期臨床試驗結(jié)果，該研究顯示曲妥珠單抗聯(lián)合化療（蒽環(huán)類藥物或紫杉醇）要比單獨化療的療效更佳。這個試驗使得曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇（不是蒽環(huán)類藥物,因為它們可以導致心臟毒性的增加）被批準作為轉(zhuǎn)移患者的一線化療藥物。

　　Marty等也展示了同樣的結(jié)果。其他的一線試驗也展示了單用曲妥珠單抗或加一個AI類或其他化療藥物能夠使患者受益。二線治療中，曲妥珠單抗聯(lián)合其他各種化療也同樣是有效的。

　　關于進展之后繼續(xù)使用曲妥珠單抗的作用一直存在爭議，直到近期VonMinckeitz及其同事報道了一個隨機Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果才回答了這一問題。對于HER2+的MBC患者，在使用該抗體出現(xiàn)進展之后，繼續(xù)接受卡培他濱或卡培他濱加曲妥珠單抗治療。

　　盡管很快就終止了，但是曲妥珠單抗組的PFS有明顯獲益，從5.6-8.2個月（P=0.03)。中位隨訪期為20.7個月時，作為第二研究終點的OS并沒有明顯的提髙，卡培他濱與卡培他濱加曲妥珠單抗組分別為20.6個月和24.9個月。

　　但是，在事后分析中發(fā)現(xiàn)，相比于在三線治療未使用曲妥珠單抗的患者，使用該藥物的患者展現(xiàn)出了更好的生存。由Blackwell等所做的研究也同樣顯示，在出現(xiàn)進展之后，繼續(xù)使用曲妥珠單抗可以提高療效，這在后面的部分也會討論到。