肝纖維化是機(jī)體對(duì)各種原因所致慢性肝損傷的一種修復(fù)反應(yīng)，可導(dǎo)致膠原等細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）大量沉積。如果不予有效治療，肝纖維化可進(jìn)展為肝硬化并產(chǎn)生肝細(xì)胞功能障礙及門靜脈高壓等一系列并發(fā)癥，而且會(huì)成為導(dǎo)致肝細(xì)胞癌發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)。本文簡(jiǎn)要回顧了近年來有關(guān)肝纖維化的發(fā)病機(jī)制及其治療新靶點(diǎn)的研究進(jìn)展。

　　1肝纖維化的發(fā)病機(jī)制

　　1.1肝星狀細(xì)胞（HSCs）仍然是肌成纖維細(xì)胞（MFs）的主要來源

　　近二十多年來的研究表明，MFs是各種慢性肝損傷過程中產(chǎn)生ECM的主要細(xì)胞。目前認(rèn)為，HSCs仍是各種臨床和實(shí)驗(yàn)性肝纖維化模型中MFs的主要來源。其他已報(bào)道的MFs可能來源包括：（1）門靜脈區(qū)成纖維細(xì)胞；（2）纖維細(xì)胞；（3）骨髓來源的MFs；（4）上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（EMT）。

　　1.2免疫細(xì)胞在肝纖維化發(fā)生發(fā)展過程中的重要調(diào)控作用

　　最近研究表明，巨噬細(xì)胞/Kupffer細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、NKT細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞等經(jīng)典免疫細(xì)胞以及肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞、肝前體細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞等非經(jīng)典免疫細(xì)胞，均可通過分泌不同的細(xì)胞因子對(duì)HSCs的活化及纖維增生或降解起調(diào)控作用。值得重視的是，Kupffer細(xì)胞在肝纖維化形成和逆轉(zhuǎn)過程中具有雙重作用，但尚不清楚這些不同功能的Kupffer細(xì)胞是來源不同還是表型相互轉(zhuǎn)化所致。此外，有研究發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞在肝纖維化逆轉(zhuǎn)過程中，能夠抑制HSCs的活化、促進(jìn)纖維溶解，從而發(fā)揮抗纖維化作用。

　　1．3自噬對(duì)肝纖維化的雙重作用

　　自噬在生理狀態(tài)下起細(xì)胞管家的作用，能夠清除代謝廢物或錯(cuò)誤裝配的細(xì)胞蛋白，并借此實(shí)現(xiàn)某些細(xì)胞器的更新并為細(xì)胞代謝提供能量。有研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞自噬在肝損傷過程中有助于對(duì)抗炎癥和纖維化，從而起保護(hù)肝臟的作用；而HSCs自噬能夠?yàn)槠渥陨砀潞突罨峁┠芰?，從而促進(jìn)纖維化形成。由于不同類型細(xì)胞的自噬在肝損傷及肝纖維化過程中扮演不同角色，因此，如果以自噬現(xiàn)象作為抗纖維化治療的靶點(diǎn)，則需考慮細(xì)胞特異性。例如，通過化學(xué)藥物或生物分子促進(jìn)肝細(xì)胞自噬或抑制HSCs的自噬，有可能抑制肝纖維化進(jìn)展，反之則有可能促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展。

　　2肝纖維化的診斷與評(píng)估

　　2.1肝纖維化的組織病理學(xué)定量及定性評(píng)估

　　肝穿刺活組織檢查被認(rèn)為是評(píng)估纖維化逆轉(zhuǎn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但既往的肝纖維化病理半定量評(píng)分系統(tǒng)更著重評(píng)估纖維化嚴(yán)重程度，而非纖維化的動(dòng)態(tài)變化。近年我國(guó)學(xué)者發(fā)表的肝纖維化全定量分析系統(tǒng)較好地解決了肝纖維化組織學(xué)定量問題，值得進(jìn)一步研究和推廣。最近作者研究小組又提出了評(píng)估肝纖維化/肝硬化逆轉(zhuǎn)的病理新分類（即P-I-R分類），該分類根據(jù)不同纖維間隔所占比例，將肝纖維化分為進(jìn)展為主型、逆轉(zhuǎn)為主型和不確定型。研究者進(jìn)一步提出了肝纖維化評(píng)價(jià)的“北京標(biāo)準(zhǔn)”。此標(biāo)準(zhǔn)包含了炎癥活動(dòng)度、肝纖維化分期和P-I-R3個(gè)部分。加入P-I-R評(píng)分，不僅為評(píng)估肝纖維化的動(dòng)態(tài)變化提供了依據(jù)，也進(jìn)一步拓展了肝纖維化逆轉(zhuǎn)的定義。

　　2.2肝纖維化的無創(chuàng)評(píng)估

　　肝組織病理學(xué)仍是評(píng)價(jià)肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于其有創(chuàng)、取樣誤差、觀察者之間的差異等局限性，難以作為動(dòng)態(tài)觀察或療效評(píng)估的常規(guī)臨床指標(biāo)。因此，尋找可以動(dòng)態(tài)、全面反映肝纖維化程度的無創(chuàng)評(píng)價(jià)方法成為研究熱點(diǎn)。目前已有多種血液直接標(biāo)志物如Ⅲ型前膠原肽、Ⅳ型膠原、透明質(zhì)酸等，血液間接標(biāo)志物如APRI、FIB-4、Forns指數(shù)、FibroTest、FibroSure及ELF等，以及基于蛋白組學(xué)技術(shù)多種指標(biāo)的組合。影像技術(shù)主要包括瞬時(shí)彈性成像、聲輻射力脈沖成像/點(diǎn)剪切波彈性成像、二維剪切波彈性成像和磁共振彈性成像等影像學(xué)肝臟硬度指標(biāo)，其中瞬時(shí)彈性成像技術(shù)價(jià)廉、簡(jiǎn)便且準(zhǔn)確性相對(duì)較好，故應(yīng)用最廣泛。這些技術(shù)共同的特點(diǎn)是對(duì)排除輕度肝纖維化及診斷重度肝纖維化和肝硬化有較好的價(jià)值，但對(duì)于中度肝纖維化的判斷和各級(jí)纖維化之間的區(qū)分效果較差，因此尚不能完全取代肝病理學(xué)檢查。

　　3肝纖維化的治療

　　3.1控制或治愈原發(fā)病

　　許多實(shí)驗(yàn)及臨床研究均已證明，如果有效控制或祛除潛在病因，肝纖維化是可以逆轉(zhuǎn)的。臨床證據(jù)最充分地研究來自慢性病毒性肝炎。清除HCV或長(zhǎng)期有效地抑制HBV能有效減輕肝纖維化甚至早期肝硬化。值得注意的是，如果已經(jīng)出現(xiàn)肝硬化伴明顯門靜脈高壓，即使清除病毒，在短時(shí)間內(nèi)仍有可能出現(xiàn)臨床疾病進(jìn)展征象，包括反復(fù)出現(xiàn)各種并發(fā)癥。

　　3.2阻止HSCs的活化及增殖

　　HSCs及胞核表達(dá)多種受體，因而其配體-受體結(jié)合及其信號(hào)傳導(dǎo)通路有可能成為抗纖維化治療的潛在靶點(diǎn)。文獻(xiàn)報(bào)道，大麻素受體B1拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體1拮抗劑、內(nèi)皮素1受體拮抗劑、酪氨酸激酶抑制劑、法尼酯X受體拮抗劑，過氧化物酶體增殖物激活受體激動(dòng)劑及脂聯(lián)素均可通過相關(guān)信號(hào)通路抑制HSCs激活從而延緩纖維化進(jìn)展。

　　3.3抑制纖維增生

　　轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）β是最重要的促纖維化細(xì)胞因子，因此抑制TGFβ的過表達(dá)及其活性已成為抗纖維化治療的重要靶點(diǎn)。近期一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)核受體4A1激動(dòng)劑可以恢復(fù)核受體4A1對(duì)TGFβ活性的負(fù)向調(diào)節(jié)活性，從而抑制纖維化形成。但是全身抑制TGFβ有可能會(huì)誘發(fā)炎癥和腫瘤，所以如何將抑制TGFβ限定在纖維化區(qū)域成為目前研究的難點(diǎn)。

　　3.4促進(jìn)肝纖維降解

　　促使活化的HSCs的凋亡或去活化或直接清除MFs，均可能達(dá)到降解肝纖維化的目的。核因子-κB、抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)增強(qiáng)，均可導(dǎo)致HSCs持續(xù)激活。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)膠霉毒素、ACEI類藥物可通過抑制核因子-κB而促使HSCs凋亡。最近有學(xué)者采用反義寡核苷酸技術(shù)對(duì)Bcl-x基因選擇性剪接，促使具有抗凋亡作用的Bcl-xL向具有促凋亡作用的Bcl-xs轉(zhuǎn)化，從而誘導(dǎo)HSCs凋亡，因而Bcl-x基因選擇性剪接有可能成為一種抗纖維化治療方法。NK細(xì)胞作為固有免疫的重要組成部分，對(duì)活化的HSCs有殺傷作用；因而增強(qiáng)NK細(xì)胞的免疫監(jiān)視能力、激活其清除殺傷作用，有可能清除活化的HSCs。

　　提高基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，或者中和其天然拮抗劑金屬蛋白酶組織抑制劑的活性，可促進(jìn)ECM降解。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)金屬蛋白酶組織抑制劑1通過促進(jìn)ECM降解抑制肝纖維化形成。此外，賴氨酰氧化酶樣蛋白2能夠促進(jìn)Ⅰ型膠原交聯(lián)，形成纖維化；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)賴氨酰氧化酶樣蛋白2特異性單克隆抗體AB0023能顯著改善肝纖維化，美國(guó)Gilead公司生產(chǎn)的單抗Simtuzumab已完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

　　3.5干細(xì)胞治療

　　間充質(zhì)干細(xì)胞可分化為肝細(xì)胞，同時(shí)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、分泌營(yíng)養(yǎng)因子、抑制炎癥反應(yīng)、減少肝細(xì)胞凋亡、增加肝細(xì)胞再生的作用，從而可能具有逆轉(zhuǎn)肝纖維化、恢復(fù)肝功能的前景。但是，干細(xì)胞治療也存在一定的問題：間充質(zhì)干細(xì)胞具有促進(jìn)纖維化形成、腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)及新生腫瘤的副作用。目前，已有多項(xiàng)臨床研究開展以驗(yàn)證其有效性及安全性。解放軍302醫(yī)院王福生教授團(tuán)隊(duì)采用異體人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢加急性肝衰竭，與對(duì)照組相比，治療組生存率明顯提高、肝功能改善、MELD評(píng)分下降，且未觀察到明顯的不良反應(yīng)。另外，我國(guó)學(xué)者通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)具有多向分化能力的原代肝卵圓細(xì)胞在體外經(jīng)過100次傳代培養(yǎng)，可誘導(dǎo)分化為肝前體細(xì)胞，且無惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化的表現(xiàn)，有可能作為干細(xì)胞研究的細(xì)胞來源。

　　4總結(jié)

　　肝臟內(nèi)多種細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與基質(zhì)、基質(zhì)與遞質(zhì)之間構(gòu)成了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，共同參與了肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。祛除病因是目前最重要的抗肝纖維化治療方法，盡管已經(jīng)出現(xiàn)了針對(duì)不同靶點(diǎn)的抗纖維化藥物，但大多數(shù)還處于早期研發(fā)階段，尚需經(jīng)過嚴(yán)格的臨床研究才能確認(rèn)其療效。