2016年，在美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任徐兵河教授，帶來了一項晚期乳腺癌化療藥物研究的口頭報告。在報告中，徐教授介紹了一種應(yīng)用基因工程方法制備的埃坡霉素類似物utidelone（UTD1）治療蒽環(huán)類和紫杉類耐藥性晚期乳腺癌（MBC）療效的臨床研究結(jié)果。

　　在會議前期對徐教授的采訪中，我們了解到，這項全國多中心、臨床Ⅲ期研究，在蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療失敗的晚期乳腺癌患者中，對比了UTD1聯(lián)合卡培他濱與卡培他濱單藥的療效。這項研究的主要結(jié)果，即聯(lián)合治療組與單藥治療組相比，無論是患者的無進展生存（PFS）還是客觀有效率（ORR），聯(lián)合治療組都要顯著優(yōu)于卡培他濱單藥治療組。同時，該藥產(chǎn)生的骨髓抑制毒性較輕。

　　2017年2月10日，《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（LancetOncol）在線發(fā)表了這項全國多中心、臨床Ⅲ期研究的結(jié)果，UTD1聯(lián)合卡培他濱與卡培他濱單藥相比，能夠為MBC患者帶來更大獲益（8.44個月對4.27個月，P＜0.0001）；來自法國曼諾（J.Minjoz）大學(xué)醫(yī)院的皮福特（XavierPivot）教授，也撰文進行同期述評。

　　為了能夠更好地了解UTD1這個化療新藥在MBC患者中的治療研究過程，本報記者采訪了研究的通訊作者徐兵河教授。

　　UTD1研究發(fā)表的點滴感悟

　　徐兵河教授：晚期乳腺癌的治療進展，更多依賴于內(nèi)科治療的進展，而內(nèi)科治療的進展則更多體現(xiàn)于新藥在臨床上的研發(fā)與應(yīng)用。MBC患者治愈的希望可以說非常渺茫，能夠在臨床治療上延長患者的生存，減少治療期間的痛苦，是醫(yī)生與患者共同的治療目標。

　　這項研究在2016年ASCO年會進行口頭報告之后，得到LancetOncol的約稿邀請，認為研究的結(jié)果將會為MBC患者帶來有效的生存獲益。在去年10月份，我們完成了文章的整理和撰寫工作，在經(jīng)過同行審閱之后，文章于今年2月10日在線發(fā)表。

　　這項研究能夠在國際會議上以口頭報告出現(xiàn)，同時被LancetOncol雜志約稿，我個人的體會主要有以下幾點。

　　首先，這項研究是我國自主研發(fā)的新藥UTD1在MBC患者中的療效研究。通過在臨床Ⅰ期和Ⅱ期的研究，我們看到了UTD1一個最大的特點，就是患者幾乎沒有出現(xiàn)骨髓抑制的毒性，神經(jīng)毒性雖然存在但要較國外同類藥物[例如伊沙匹?。╥xabepilone）]低，而且療效較好。我們通過Ⅰ期研究探索了不同的給藥方式，起初為3周一次劑量較大的給藥，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)毒性較大，隨后研究者降低了給藥劑量，同時改為連續(xù)5天的給藥方式。我們的Ⅰ期研究結(jié)果發(fā)表在《腫瘤化療與藥理學(xué)》（CancerChemotherPharmacol，2011，68：971）。

　　在Ⅱ期的研究中，我們選擇了蒽環(huán)類和紫杉類治療失敗的MBC患者，觀察了UTD1單藥、UTD1聯(lián)合卡培他濱的療效，獲得了單藥28.6%、聯(lián)合用藥43.8%的客觀緩解率（ORR）[《血液學(xué)與腫瘤學(xué)雜志》（JHematoOncol），2016，9：68]。

　　在LancetOncol研究的同行審校過程中，也有審稿人提出需要出示Ⅰ期和Ⅱ期的研究結(jié)果。由此可見，及時整理、統(tǒng)計并發(fā)表前期研究的結(jié)果，對于研究的延續(xù)和最終研究結(jié)果的發(fā)表，非常重要。

　　其次，研究設(shè)計是一項臨床試驗的關(guān)鍵。在本研究中，我們選擇了既往蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療失敗的、難治性乳腺癌為研究人群，這類人群的標準治療藥物為卡培他濱。那么，在標準治療上，聯(lián)合另外一種藥物進行治療，在既不違反治療方案的基礎(chǔ)上，又可能會提高療效。即使聯(lián)合的新藥不一定會提高療效，但至少能夠保證卡培他濱的治療效果。由此可見，制定好的研究設(shè)計方案，也會對未來研究結(jié)果有重要影響。

　　第三，要仔細推敲研究的主要研究終點。究竟是選擇無進展生存（PFS）期還是總生存（OS）期，根據(jù)前期的研究結(jié)果，選擇合理的研究終點是非常重要的。本研究選擇了PFS作為主要研究終點，主要根據(jù)以下幾點：①PFS為主要研究終點，可以較快地看出藥物的療效；②如果選擇OS作為研究終點，由于患者在出組之后接受的治療不同，會影響后續(xù)研究結(jié)果解讀。

　　第四，對于一項臨床Ⅲ期研究，對研究數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制，要求很高。特別是選擇PFS作為研究終點，需要有第三方來進行評估。本研究的所有數(shù)據(jù)，都經(jīng)過了中心評估。同時，研究者本身也對數(shù)據(jù)進行了評估。在研究中可以看到，研究者本身的研究結(jié)果甚至要差于獨立評估委員會的評估。

　　第五，需要在臨床研究注冊網(wǎng)站進行注冊，有利于審稿人更好地去了解研究的各項基本信息。

　　可見一項研究，從立項開始，到研究設(shè)計、研究終點的制定、質(zhì)量把控，都要有一個嚴格的管理。設(shè)計合理、質(zhì)量可靠，將有助于研究的發(fā)表。

　　徐兵河教授：在文章的審校過程中，我們基本上沒有遇到審稿人難度很大的提問。有位審稿人，對于我們最終以目前同類藥物伊沙匹隆為參考，得出兩者在療效和毒性方面存在顯著差異的結(jié)論，提出了指正，認為只有當兩種藥物進行頭對頭比較之后，才能得出孰優(yōu)孰劣的結(jié)論。

　　對于UTD1在未來的研究前景，我們也希望能有一天看到，我國自主研發(fā)的藥物，能夠在世界范圍內(nèi)的其他國家上市，造福患者。

　　總結(jié)

　　目前，乳腺癌的研究很多都關(guān)注在靶向藥物研究上，對于化療藥物的研究有所忽視。其中主要原因之一是開發(fā)一個新的有效化療藥物越來越難；同時，化療藥物相對較低的經(jīng)濟利潤也是影響其開發(fā)的一個原因。但是化療藥物作為乳腺癌乃至所有腫瘤治療的基礎(chǔ)藥物，仍然需要得到更多的關(guān)注。絕大多數(shù)靶向藥物也都是與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用才能更好地發(fā)揮療效。

　　經(jīng)典細胞毒藥物審批的嚴格道路

　　來自法國的Pivot教授對于UTD1的研究，從藥物審批過程中可能會被考量的因素方面，提出了自己的觀點和建議。

　　首先，得到確定的OS獲益數(shù)據(jù)是藥物審核中無可爭辯的標準，但這并非易事，會受到很多挑戰(zhàn)。PFS作為常用的OS替代標準，也會出現(xiàn)PFS延長而未看到OS延長的情況。在本研究中，研究者巧妙地設(shè)計了分層評估OS，只有在共同研究終點PFS得到顯著延長時才會對另一共同研究終點OS有效評估。研究初期數(shù)據(jù)提示，患者在PFS評估相同時間點得到了OS顯著獲益。然而，在將UTD1推薦為常規(guī)應(yīng)用之前，還是需要證明OS延長的確定數(shù)據(jù)。

　　其次，Pivot教授認為，研究應(yīng)該對患者進行選擇。例如，歐洲藥品管理局曾基于不同患者群，包括HER2-患者的療效分析，擴大了化療藥物艾日布林的產(chǎn)品信息。這種“補救措施”并不常見，也足以強調(diào)了在一個定義明確的患者群中進行藥物研究的重要性。希望這個問題在本研究后續(xù)過程中能夠得到重視。