當?shù)貢r間2月16日，2017年美國臨床腫瘤學會生殖泌尿腫瘤研討會（ASCOGU）在美國奧蘭多如期舉行。今年，《中國醫(yī)學論壇報》邀請北京大學腫瘤醫(yī)院郭軍教授團隊，甄選ASCOGU中不容錯過的研究進行報道。繼上期的腎癌研究后，本期選擇今年ASCOGU的一項膀胱癌領域的重磅研究進行發(fā)布，并配以現(xiàn)場深度解讀及點評，以期能對我國生殖泌尿腫瘤的臨床診治有所啟示。

　　自從1985年聯(lián)合化療應用以來，尿路上皮癌藥物治療幾乎沒有任何進展。但近一年來，晚期膀胱尿路上皮癌的藥物治療獲得快速發(fā)展，不僅僅有新的藥物獲批用于臨床治療，而且更多的免疫治療以及基礎研究獲得進步，推動了包括局部進展以及轉(zhuǎn)移性膀胱癌的治療，甚至肌層浸潤性膀胱癌的治療；也預示著轉(zhuǎn)移性膀胱癌治療藍圖的改變。雖然過去尿路上皮癌的研究一直是個很據(jù)挑戰(zhàn)性的領域，但現(xiàn)在，研究之門已經(jīng)打開。

　　基因組學等基礎研究促進新藥的發(fā)展

　　解剖位置和組織學分級過去是制定尿路上皮癌治療計劃的關鍵。相對于高分級肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌，低分級癌預后明顯不同。經(jīng)尿道切除腫瘤，卡介苗（BCG）輔助免疫治療是早期疾病的標準治療方案。化療聯(lián)合手術，或化療聯(lián)合放療以降低局部復發(fā)是肌層浸潤性、局部晚期或轉(zhuǎn)移疾病的推薦治療方式。順鉑為基礎的聯(lián)合治療方案，如：甲氨蝶呤＋長春花堿＋多柔比星＋順鉑（MVAC），吉西他濱聯(lián)合順鉑是首選方案。盡管過去的研討會針對各類方案的適用范圍進行了討論，但治療藍圖卻愈發(fā)復雜。

　　近年來，我們對膀胱癌分子學機制的理解有了新的深度。2010年以后，瑞典隆德大學、美國北加利福利亞大學、MD安德森腫瘤中心、癌癥基因組圖譜（TCGA）等不同研究小組獨立發(fā)表的研究，在分子水平上發(fā)現(xiàn)不同預后的腫瘤具有的不同基因特征。盡管不同的小組采用了不同的基因特征，被稱為關鍵特征，但管腔型和基底型之間的差異將他們的工作聯(lián)系起來，近期《柳葉刀》（Lancet）的一篇綜述對這些研究進行了總結(jié)，并在一項Ⅱ期研究中發(fā)現(xiàn)，基底型膀胱癌若未接受以順鉑為基礎的化療，則預后最差，在接受順鉑為基礎的化療后則預后最好。結(jié)果是令人興奮的，表明可以利用分子簇集作為治療效果預測的生化標志物。我們也等待SWOGCOXEN研究（NCT02177695）的結(jié)果，它檢驗的是標志物與肌層浸潤癌新輔助化療反應之間的關系，而另一項NCICOXEN研究（NCT02788201）入組的則是轉(zhuǎn)移癌患者。

　　全身藥物治療進展

　　免疫治療長久以來一直是非肌層浸潤型膀胱癌的標志治療，但只是局限于膀胱內(nèi)灌注BCG。系統(tǒng)治療是醫(yī)生和患者新的希望。

　　PD-L1單抗安全而有效

　　Atezolizumab是美國FDA唯一批準的用于治療尿路上皮癌的程序性死亡受體配體-1（PD-L1）單克隆抗體，主要基于IMVigor210試驗，該試驗為Ⅱ期，單臂，入組315例患者，整體的客觀反應率（ORR）為15%，PD-L1免疫浸潤評分2/3者則為27%。合并多種并發(fā)癥的老年患者不良反應耐受良好，這和其他腫瘤的程序性死亡受體1（PD1）單抗、PD-L1單抗相關試驗結(jié)果一致。

　　細化分型指導治療

　　IMVigor210的相關研究檢驗了尿路上皮癌分子亞型與免疫浸潤、突變負荷、治療反應之間的關系。癌癥基因圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)庫將尿路上皮癌分為四型：管腔型Ⅰ、管腔型Ⅱ、基底型Ⅰ和基底型Ⅱ。研究中，195例患者接受了該基因表達分析檢測。具有更高突變負荷的腫瘤更可能治療有效，治療無效者大多集中于管腔型Ⅰ。盡管管腔Ⅰ型和Ⅱ型在腫瘤細胞和免疫浸潤中PD-L1染色更少，最高的反應率出現(xiàn)在管腔Ⅱ型中。因此，治療反應似乎與免疫浸潤無關，這對免疫治療時宿主免疫強于腫瘤的理論是個挑戰(zhàn)。

　　臨床試驗結(jié)果值得期待

　　另外，免疫治療的臨床研究如火如荼開展中，分別有試驗對PD1單抗pembrolizumab和nivolumab單藥治療轉(zhuǎn)移性或不可切除尿路上皮癌進行了研究。2016年ASCO年會上匯報的CHECKMATE-032研究結(jié)果顯示，nivolumab治療的ORR為24%，基于該臨床研究結(jié)果，最近美國FDA批準其用于晚期膀胱尿路上皮癌的二線治療。

　　而2016年底公布的pembrolizumab與化療對照用于晚期膀胱癌二線治療的KEYNOTE-045研究的初步結(jié)果，這是目前晚期膀胱癌免疫治療的唯一3期臨床研究，其結(jié)果顯示，pembrolizumab的ORR達21.1%，顯著優(yōu)于化療對照組的11.4%，治療組的中位無進展生存（PFS）期未達到，總生存（OS）期數(shù)據(jù)方面，分別為10.3個月與7.4個月，達到了研究主要終點，優(yōu)于研究者選擇的二線化療。基于中期數(shù)據(jù)，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會建議提前停止試驗，預計該藥很快也能獲得美國FDA的批準。

　　靶向治療進展緩慢

　　而對于晚期膀胱尿路上皮癌的靶向治療方面，依然進展不大，經(jīng)過近幾十年的研究，仍然只有成纖維生長因子受體（FGFR）這個有前景的靶點。FGFR突變、過表達在早期膀胱尿路上皮癌、管腔Ⅰ型尿路上皮癌和上尿路腫瘤中較常見，而在轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌中則最常見。目前有多個試驗驗證其單藥有效性，包括NCT02872714、針對轉(zhuǎn)移或復發(fā)的NCT02365597、針對非肌層浸潤型腫瘤的NCT02657486、聯(lián)合免疫治療的NCT02925533，結(jié)果均值得期待。

　　相信未來的十年，將會是晚期膀胱尿路上皮癌治療最為活躍的時期，臨床實踐將會得到更新，整個疾病的預后將會逐步提高。