PD-1/PD-L1免疫療法是利用人體自身的免疫系統(tǒng)來控制癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路使癌細(xì)胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實(shí)質(zhì)性改善患者總生存期。

　　經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）是一種單克隆B細(xì)胞淋巴瘤，新診斷限制期cHL患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后5年無進(jìn)展生存率（PFS）為83–98%，晚期cHL患者的5年P(guān)FS為71–86%。挽救化療后行自體干細(xì)胞移植（ASCT）可使化療敏感性疾病患者5年P(guān)FS為50%-60%，原發(fā)難治性患者5年P(guān)FS為40–45%。鑒于移植時(shí)存在一些高危因素，幾乎一半的患者在大劑量化療聯(lián)合ASCT后仍會(huì)復(fù)發(fā)。

　　近年來，興起的癌癥免疫療法研究為人類征服癌癥這一疾病帶來了新的希望，其中聯(lián)合免疫療法倍受關(guān)注。PD-1/PD-L1免疫療法是利用人體自身的免疫系統(tǒng)來控制癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路使癌細(xì)胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實(shí)質(zhì)性改善患者總生存期。

　　抗PD-1單克隆抗體

　　Nivolumab

　　Nivolumab是一種靶向PD-1的人源化IgG4單克隆抗體，最初被證實(shí)具有單藥抗腫瘤活性。基于兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了nivolumab治療經(jīng)治的晚期非小細(xì)胞肺癌和未經(jīng)治且不能手術(shù)的III期–IV期黑色素瘤，治療劑量為每2周3mg/kg。

　　微環(huán)境對(duì)維持RS細(xì)胞的生存與增殖非常重要，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)中存在耐受性T細(xì)胞，以及RS細(xì)胞PD-L1過表達(dá)?；诖?，研究人員探討了nivolumab單藥治療復(fù)發(fā)/難治性cHL的療效。2015年ASH年會(huì)公布了該研究結(jié)果。23名cHL患者在第1周和第4周接受了3mg/kg的nivolumab單藥治療，隨后每2周一次，直至疾病進(jìn)展或CR或最多治療2年。ORR為87%，CR為26%；78%患者發(fā)生了2-3級(jí)藥物相關(guān)毒性事件，最常見的是皮疹和血小板減少，12名患者發(fā)生了3/4級(jí)不良反應(yīng)，但4級(jí)不良反應(yīng)與研究藥物無關(guān)，并且藥物相關(guān)毒性發(fā)生率不會(huì)隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。對(duì)10名cHL患者的綜合評(píng)估顯示，PD-L1/PD-L2基因的拷貝數(shù)增加、RS細(xì)胞上PD-L1和PD-L2過表達(dá)，活化的JAK/STAT信號(hào)以及浸潤(rùn)T細(xì)胞的低PD-1水平。這些結(jié)果促進(jìn)了FDA授予nivolumab治療復(fù)發(fā)/難治性cHL的突破性療法審批，驗(yàn)證性2期試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行。

　　Pembrolizumab

　　Pembrolizumab是一種實(shí)驗(yàn)性、選擇性、人源化抗PD-1單克隆抗體，與nivolumab類似，旨在阻斷T細(xì)胞表面PD-1與其配體PD-L1和PD-L2的相互作用，以重新激活抗腫瘤免疫；但pembrolizumab對(duì)PD-1更具親和力。目前，F(xiàn)DA也批準(zhǔn)了pembrolizumab治療對(duì)其它藥物不再響應(yīng)的復(fù)發(fā)/難治性黑色素瘤，以及PD-L1表達(dá)和標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。

　　基于黑色素瘤患者和非小細(xì)胞型肺癌患者對(duì)pembrolizumab的治療響應(yīng)，研究人員開展了一項(xiàng)開放性多中心1b試驗(yàn)，旨在探討pembrolizumab治療血液腫瘤的療效。該試驗(yàn)的最新分析數(shù)據(jù)顯示，納入分析的31名患者（中位年齡32歲）接受了10mg/kg的pembrolizumab單藥治療，每2周一次，直至疾病進(jìn)展或產(chǎn)生不耐受的毒性或達(dá)到2年。結(jié)果顯示，12周ORR為65%；先前ASCT治療失敗的患者的ORR為73%，而不適宜或拒絕移植的患者為44%，但治療時(shí)的疾病進(jìn)展率卻高于前者；12周時(shí)響應(yīng)率為80%，24周時(shí)PFS為69%，中位響應(yīng)時(shí)間未達(dá)；6%的患者因毒性中止試驗(yàn)，39%疾病進(jìn)展。

　　整體而言，pembrolizumab方案耐受性好。最常見的不良反應(yīng)是甲狀腺功能減退癥、腹瀉和肺炎。11名患者腫瘤組織的免疫組化分析顯示，10名患者的PD-L1陽(yáng)性且PD-L2也為陽(yáng)性；外周血免疫表型分析顯示，循環(huán)CD4+和CD8+T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)量增加；另外，基因表達(dá)研究顯示pembrolizumab促進(jìn)了γ-干擾素和其他途徑的激活。

　　雖然，部分復(fù)發(fā)/難治性cHL患者對(duì)pembrolizumab易耐受，但也會(huì)發(fā)生一系列免疫不良反應(yīng)，因此應(yīng)根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度給予密切觀察/支持性治療、類固醇或推遲治療。為了降低不良反應(yīng)的發(fā)病率以及免疫療法的高額費(fèi)用，研究人員正在探討低劑量/短療程的pembrolizumab治療該類患者的療效。

　　抗PD-1單抗聯(lián)合其它藥物

　　一方面，研究人員正在獲取pembrolizumab單藥治療移植后復(fù)發(fā)/難治性cHL患者有效性和安全性更成熟的證據(jù)，另一方面也在評(píng)估pembrolizumab作為ASCT前挽救療法或與其它藥物聯(lián)合治療這類患者的療效。

　　免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors）聯(lián)合常規(guī)化療的基本原理是增強(qiáng)抗腫瘤活性，鞏固化療響應(yīng)，不明顯增加毒性。截至目前，還沒有可用性數(shù)據(jù)能夠明確“免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)該在常規(guī)化療前使用，還是常規(guī)化療期間或之后使用？”積極招募和進(jìn)一步開展試驗(yàn)將很有可解決這一問題。

　　另外一個(gè)值得關(guān)注的研究領(lǐng)域就是，同時(shí)或依次給予不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合方案能否將抗腫瘤響應(yīng)發(fā)揮到最大化？針對(duì)這一問題，研究人員已經(jīng)在經(jīng)nivolumab和ipilimumab治療后的黑色素瘤患者中進(jìn)行了探討，雖然聯(lián)合方案組PFS更長(zhǎng)，但毒性事件發(fā)生率也明顯更高。

　　相關(guān)臨床前和臨床試驗(yàn)一直在探討免疫檢查點(diǎn)抑制劑在免疫調(diào)節(jié)劑和靶向聯(lián)合方案治療血液惡性腫瘤中的作用。來那度胺是一種免疫調(diào)節(jié)藥物，治療復(fù)發(fā)/難治性cHL單藥活性好，ORR為14%-50%。在相關(guān)研究中，復(fù)發(fā)性低級(jí)B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者接受來那度胺聯(lián)合利妥西單抗治療后，外周血中CD8+T細(xì)胞、PD-1+T細(xì)胞和NK細(xì)胞增加以及Tregs減少，這就為來那度胺聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑提供了理論基礎(chǔ)。目前，研究人員正在評(píng)估pembrolizumab聯(lián)合來那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的療效，以及來那度胺聯(lián)合ipilimumab治療異基因或ASCT移植后淋巴惡性腫瘤的療效。

　　臨床前研究已經(jīng)證明，BCR信號(hào)通路如布魯頓酪氨酸激酶（BTK）、Lck/Yes新型酪氨酸激酶（Lyn）和脾酪氨酸激酶（SYK）的異質(zhì)性表達(dá)，以及BCR下游通路如磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）活化和PI3K信號(hào)通路抑制，均可導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯和RS細(xì)胞凋亡。依魯替尼，一種不可逆BTK抑制劑，能抑制其它激酶如Lyn、Syk、Fyn和PI3K，也能抑制白介素2誘導(dǎo)激酶（ITK）。截至目前，僅一小部分病例報(bào)道了依魯替尼單藥治療異基因移植后復(fù)發(fā)/難治性cHL的活性；但它對(duì)RS細(xì)胞潛在的細(xì)胞毒作用以及使TH2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答轉(zhuǎn)化為Th1細(xì)胞反應(yīng)阻止腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，為依魯替尼聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑提供了理論基礎(chǔ)。目前，研究人員正在探討ACP-196（第二代BTK抑制劑）聯(lián)合pembrolizumab治療B細(xì)胞惡性腫瘤包括cHL的療效。

　　抗PD-1單抗聯(lián)合其它藥物

　　目前，PD-1抑制劑已開始用于適宜異基因移植的血液惡性腫瘤的治療，但這些藥物對(duì)移植抗宿主疾?。℅VHD）的發(fā)病和嚴(yán)重度以及移植物抗腫瘤的影響仍值得進(jìn)一步研究。

　　最近，一項(xiàng)研究評(píng)估了nivolumab治療12名異基因移植后cHL的有效性和安全性，7/8名患者獲益，2名患者發(fā)生了3~4級(jí)皮膚急性GVHD，但這2名患者先前有急性GVHD病史。隨訪60個(gè)月，9名患者治療繼續(xù)，1名患者因疾病進(jìn)展治療中斷，2名患者因急性GVHD治療中斷。

　　另外，研究人員探討了PD-1抑制劑治療后進(jìn)行減低強(qiáng)度預(yù)處理方案（RIC）異基因造血干細(xì)胞移植的安全性和有效性。雖然病例數(shù)?。{入11名cHL患者）且隨訪期有限，但研究結(jié)果表明了該方案的有效性，復(fù)發(fā)率要優(yōu)于預(yù)期值。資料報(bào)道具有致命性GVHD和靜脈閉塞性疾病風(fēng)險(xiǎn)，因此，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后若常規(guī)計(jì)劃異基因移植，應(yīng)該收集更多的安全性數(shù)據(jù)。

　　然而，這些研究都是回顧性研究，并且納入的病例數(shù)較小，隨訪期也較短，所以需要更多更成熟的數(shù)據(jù)，才能針對(duì)異基因移植前后PD-1抑制劑的應(yīng)用提供一些有價(jià)值的初步資料。

　　結(jié)語

　　對(duì)于復(fù)發(fā)/難治性cHL，nivolumab和pembrolizumab均表現(xiàn)出顯著的治療活性和易耐受的毒性，雖然目前尚未通過FDA批準(zhǔn)，但PD-1阻斷劑已成為該類難治性患者切實(shí)可行的治療選擇。資料顯示pembrolizumab對(duì)其靶點(diǎn)更具親和力，但能否轉(zhuǎn)化為更高的療效仍有待明確。在將來，應(yīng)進(jìn)一步開展病例樣本更大的前瞻性臨床試驗(yàn)，增加隨訪期，開發(fā)新型靶向藥物，為這類難治性疾病患者提供更多的治療選擇。