2016年，在胃癌診治領域，針對進展期胃癌、胃癌腹膜轉移以及胃食管結合部癌的治療，有數(shù)項關于新藥治療的研究結果發(fā)表，為了能更好地理解這些研究給予臨床實踐的啟示，北京大學腫瘤醫(yī)院張小田教授在精選相關研究之后，提出了研究熱點問題，本報記者就這些熱點問題，采訪了北京大學腫瘤醫(yī)院沈琳教授，沈教授深入淺出地解讀了研究帶來的啟示，并提出建議。

　　FAST研究：EOX方案聯(lián)合或不聯(lián)合IMAB362一線治療進展期胃及胃食管交界腺癌的國際、多中心、隨機、Ⅱ期臨床研究

　　研究介紹

　　CLDN18.2是一種在多種癌癥（包括胃癌和胃食管交界腺癌）中表達的緊密連接蛋白質，在大部分正常組織中不表達，可以低水平表達于已分化的胃黏膜中。IMAB362（抗CLDN18.2嵌合型單克隆抗體）與腫瘤細胞CLDN18.2結合后，可通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）和補體依賴的細胞毒作用（CDC）殺傷CLDN18.2陽性的腫瘤細胞。在FAST研究中，CLDN18.2陽性（≥40%腫瘤細胞的CLDN18.2表達≥2+）患者以1：1比例隨機進入單純化療組（EOX方案，表柔比星、奧沙利鉑、卡培他濱）和聯(lián)合IMAB362組。研究顯示，兩組無進展生存期（PFS）分別為5.7個月和7.9個月（HR=0.47），總生存（OS）期分別為8.7個月和12.5個月（HR=0.51）。在CLDN18.2強陽性（≥70%腫瘤細胞CLDN18.2表達≥2+）患者中獲益更為顯著（PFS期為6.1個月對9.1個月，HR=0.36，而OS期為9.3個月對16.6個月，HR=0.45）。

　　張小田教授：研究問題

　　Q1.Ⅱ期研究結果顯著延長患者生存，是否能夠在Ⅲ期研究中得到驗證？

　　Q2.目前的入組標準是否為最恰當?shù)墨@益人群？

　　沈琳教授：研究問題解析

　　FAST研究最符合目前對于胃癌研究的期望——胃癌是一類異質性很強的腫瘤，一種新藥或治療方式如果在所有胃癌患者群中都獲得陽性結果、給所有患者都帶來獲益的可能性是比較小的。而FAST研究類似于之前的TOGA研究，先通過生物標志物篩選有潛在獲益可能的陽性患者，再針對標志物的作用機制點，采用單抗進行治療，并與化療聯(lián)合。這一治療模式有非常好的前景。

　　胃癌與其他實體瘤不同，胃癌領域能夠成功的靶向治療研究，基本都是針對靶點的蛋白表達異常，而非驅動基因突變（drivergenemutation），例如，曲妥珠單抗治療HER2過表達的胃癌。特別值得注意的是，IMAB362也是針對CLDN18.2蛋白水平的異常，而且從機理上講，CLDN18.2是與細胞黏附和侵襲轉移密切相關的蛋白，從腫瘤發(fā)生發(fā)展機理分析，這一藥物也非常值得期待。

　　然而，未來Ⅲ期研究設計的時候需要考慮以下幾點。

　　第一，入組人群是CLDN18.2陽性即可還是只要強陽性患者？在FAST研究中，進一步分析發(fā)現(xiàn)強陽性、高表達人群獲益更為明顯。我認為，如果謹慎一點，應該可以選擇強陽性的人群。

　　第二，與IMAB362聯(lián)合的化療方案是什么？FAST研究中使用的是西方常用EOX三藥化療，考慮到東西方差異，Ⅲ期研究如果在亞洲國家進行研究，是否改用兩藥方案，這是需要探索的。我覺得，如果想讓亞洲胃癌患者能從IMAB362治療中獲益，應該聯(lián)合兩藥化療方案，這樣患者的安全性和耐受性都會提高。

　　總體而言，F(xiàn)AST研究無論是研究設計還是最終結果，即讓人吃驚又讓人眼前一亮！這是未來非常有前景的治療方法，也代表了胃癌研究未來發(fā)展的方向。在胃癌領域，不找準合適的診治人群，而泛泛地進行治療，只可能遭遇更多的失敗。

　　PHOENIX-GC研究：比較IP方案與SP方案用于腹膜轉移胃癌患者的Ⅲ期研究

　　研究介紹

　　腹膜轉移是晚期胃癌的常見轉移模式，具有特殊生物學行為。既往Ⅱ期臨床研究曾顯示，經IP（紫杉醇腹腔灌注聯(lián)合替吉奧/紫杉醇全身化療）治療，患者1年OS率可達78%?；诖?，多中心Ⅲ期PHOENIX-GC研究進一步評估了全身化療聯(lián)合腹腔灌注紫杉醇的療效。

　　患者按照2：1隨機入組IP組和SP（替吉奧/順鉑全身化療）組，研究顯示，兩組OS期分別為17.7個月和15.2個月（P=0.08）。但IP組中量腹水比例明顯高于SP組（33％對14%，P＝0.015），而在中量腹水患者中，兩組OS期分別為13.0個月和6.8個月（HR＝0.38），同時腹水消失/減少的比例在IP組亦明顯優(yōu)于SP組（86%對29%，P＝0.001）。

　　張小田教授：研究問題

　　Q1.陰性臨床研究結果能否影響臨床實踐？胃癌腹膜轉移伴有中量腹水患者是否可考慮全身化療聯(lián)合腹腔灌注紫杉醇？

　　Q2.既往會議報道中，本研究IP組患者約40%接受了手術，腹腔灌注是否可以增加轉化手術的可能性？如何決定手術時機？

　　沈琳教授：研究問題解析

　　這兩個結論都不能成立。首先，這項研究是陰性結果，陰性結果一般不能成為臨床實踐的依據(jù)；同時，Ⅲ期臨床研究入組的已經是高選擇的、比較理想的人群了，如果在這種理想條件下做出的結果仍然沒有實現(xiàn)終點目標，更不能成為臨床實踐的依據(jù)了。

　　但是，我們仍然能夠從PHOENIX-GC研究的陰性結果中感知一些值得大家去關注的東西。

　　第一點，關于轉化問題，即腹腔灌注是否可以增加轉化手術的可能性？

　　首先，轉化治療要高度選擇人群。在臨床實踐中，廣泛腹膜轉移的患者和單純脫落細胞學陽性而沒有見到腹膜結節(jié)的患者，預后和治療模式肯定是不一樣的。因此，也不能把這兩個群體放在一起研究并作治療選擇。

　　而對于臨床研究（例如PHOENIX-GC）來講，如果IP組40%患者能轉化成可手術，我相信這個人群中腹膜轉移的范圍是很局限的。但是局限腹膜轉移患者能否真的從IP組治療模式中獲益，實現(xiàn)轉化治療，還必須要針對這個人群來設定臨床研究證實。如果沒有新的證據(jù)，從目前PHOENIX-GC研究的結果中，我們是不能下這個結論的。

　　但是PHOENIX-GC研究也提示我們，畢竟有一部分患者是可以從這個治療中獲益的，至于如何去證實，顯然需要我們進一步探索。

　　第二點，在PHOENIX-GC研究中，我們也看到，有中等量以上的腹水患者從治療中獲益是非常明顯的。

　　一方面，這提示針對這部分患者，腹腔灌注聯(lián)合系統(tǒng)化療的方法，可能獲得比較明顯的效果。但同樣，由于不是預設的分層，且樣本量不夠，這一結果仍然無法成為臨床實踐的依據(jù)。

　　另一方面這也進一步證實，PHOENIX-GC研究最大的問題，是入組患者的選擇范圍太過寬泛，這可能也是導致研究結果陰性的主要原因。

　　GOLD研究：奧拉帕尼聯(lián)合紫杉醇治療一線進展的晚期胃癌患者

　　研究介紹

　　口服多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑奧拉帕尼，在BRCA突變的晚期卵巢癌中取得了良好療效，并在歐美40多個國家獲批此適應證。

　　正常細胞中存在多種DNA修復機制，而在腫瘤細胞中往往由于BRCA突變等導致修復缺陷，奧拉帕尼進一步抑制DNA損傷修復而導致腫瘤細胞死亡。Ⅱ期臨床研究結果顯示，奧拉帕尼聯(lián)合紫杉醇對比紫杉醇作為二線方案治療晚期胃癌患者顯著延長總生存（OS）期（13.1個月對8.3個月），但在Ⅲ期隨機對照研究，GOLD研究中，無論是對于全組人群還是共濟失調毛細血管擴張突變（ATM）蛋白陰性人群，均未達到研究終點OS（P＝0.026及0.246），在前者可見獲益趨勢，中位OS期增加1.9個月，且次要終點無進展生存（PFS）、客觀有效率（ORR）和生活質量（QoL）也有改善。

　　張小田教授：研究問題

　　Q1.為什么會得到Ⅱ期陽性而Ⅲ期陰性的研究結果？

　　Q2.Ⅲ期研究顯示總體人群OS延長近2個月（P＝0.026），研究設計是否可商榷？

　　Q3.盡管Ⅲ期結果陰性，未來是否仍有研究價值，是否存在可能獲益人群？

　　沈琳教授：研究問題解析

　　對于這項Ⅲ期研究的陰性結果，大家還是覺得比較惋惜的！

　　在Ⅱ期研究中我們看到，相比于未經選擇的患者，ATM陰性患者OS獲益更明顯一些，因此期待在Ⅲ期研究當中，能夠針對ATM陰性人群進行選擇性研究，但是實際最后的設計并沒有選擇人群。胃癌是一種異質性非常明顯的疾病，未對入組人群加以選擇，這是一個試驗設計上的問題。

　　同時，在Ⅱ期研究中，研究者將ATM陰性患者比例人為富集（enrich）至50%，但在Ⅲ期研究中，ATM陰性的患者比例低（18%），絕大部分Ⅲ期入組是ATM陽性患者。從機制上講，PARP抑制劑奧拉帕尼導致的DNA損傷，可能通過ATM旁路（bypass）維持腫瘤細胞的存活。

　　但是，非常有意思的是，即使針對ATM陰性患者的亞組分析，Ⅲ期研究也沒有重復出Ⅱ期的陽性結果。這也就是為什么要做Ⅲ期研究的原因，因為參與研究的中心更多，患者的普遍性、代表性會更強，更能反映出疾病的本質，所以研究結果當然以Ⅲ期為準。

　　很多臨床前和臨床研究也探討過奧拉帕尼療效的生物標志物，提示對于鉑類敏感或者ATM陰性的人群可能對奧拉帕尼敏感。而從卵巢癌上看，BRCA2突變人群可以從奧拉帕尼治療中獲益，在胃癌中這個人群其實并不少，是否也應該被關注？所以，我們在選擇奧拉帕尼治療胃癌患者人群時，究竟是用鉑類敏感，還是ATM陰性，又或者是BRCA2突變作為標志物呢？這些都是未來需要關注的。如果我們能有一個基于標志物篩選的、很好的研究設計，我相信這個藥在胃癌還沒有“死掉”，它應該還有在其適合人群中的治療價值。

　　GOLD研究中的另一個問題，是其雙終點設計（co-primaryendpoints），全部患者的總生存和ATM陰性患者的總生存。也許研究設計者是希望達到任何一個研究終點，就可能實現(xiàn)一個陽性的結果，這樣的想法很巧妙，但是在實踐中是比較忌諱的，因為設置雙終點時，α值是消減的。

　　從生存數(shù)據(jù)也可以看出，其實一部分患者是獲益的。全部患者中，研究組和對照組OS期是8.8個月對6.9個月；ATM陰性患者中，研究組和對照組OS期是12個月對10個月。通常在二線治療研究里，如果絕對值獲益2個月，應該是能夠有統(tǒng)計學差異的，但是GOLD研究的P值最后是“踩線”的0.026。這樣從設計上想“取巧”，最后反而導致陰性結果，很可惜。

　　從科學角度講，雙終點的確更能反映藥物臨床價值，如果能實現(xiàn)這個目標當然是最好的。但是，在胃癌靶向治療領域想“大步前進”是比較難的，因此在設計的時候要“量力而行”。尤其是在所有未經選擇的患者中實現(xiàn)超越2個月的OS獲益，或者到達雙終點的統(tǒng)計學差異，我認為是比較難的。但是，如果選擇人群，2個月或更長時間的生存獲益是能否實現(xiàn)，值得期待。

　　研究介紹

　　Avelumab是一種全人源化的抗程序性死亡受體-1配體（PD-L1）IgG1抗體，通過抑制PD-L1的作用，可以激活T細胞和適應性免疫系統(tǒng)，誘導抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）。Ⅰb期臨床研究（JAVELIN研究）納入了151例晚期胃癌患者[89例為一線治療后維持（Mn），62例為二線治療（2L）]，共14例患者獲得完全緩解（CR）/部分緩解（PR）。胃癌中PD-L1的陽性率為40%左右，不同PD-L1表達的中位PFS不同，Mn亞組中PD-L1＋和－的中位PFS分別為17.6周和11.6周，2L亞組中PD-L1+和-的中位PFS期分別為6.3周和10.4周。

　　張小田教授：研究問題

　　Q1.抗程序性死亡受體（PD1）/PD-L1治療在晚期胃癌中應用的前景？

　　Q2.如何評價該Ⅰb期臨床研究的價值？

　　沈琳教授：研究問題解析

　　包括JAVELIN研究在內，很多使用PD-1/PD-L1單抗的臨床研究在胃癌中都看到了不錯的治療前景。盡管與黑色素瘤、肺癌等癌種相比，免疫靶向治療在胃癌中的優(yōu)勢仍然比較弱，但是相對于胃癌自身靶向藥物研究發(fā)展而言，其潛力仍然值得關注。

　　然而，針對免疫檢查點的靶向治療在胃癌中不容忽視的問題仍是靶向人群的確定。是使用1%作為界值（cut-off）的PD-L1表達嗎？還是錯配修復基因缺失/高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）？又或者是EBV感染、T細胞在腫瘤周圍的浸潤等？這些標志物都沒有成為定論，仍在不同的研究中進行探索。

　　但是，我們已經看到，如果不經選擇地對胃癌患者進行治療，免疫靶向治療的有效率非常低，在JAVELIN研究中，二線治療的有效率為9.7%，一線維持治療的有效率為9.0%。一旦有效，這部分患者會有比較好的生存獲益。但如果選擇人群，獲益人可能比較多一些，單純的PD-L1選擇，有效人群可達到20%，獲益人群能到40%左右。

　　對于免疫靶向治療在胃癌中的研究，如果不選擇合適的患者，是否會重蹈既往靶向治療研究紛紛折戟的覆轍？這非常令人擔憂。

　　胃癌可選擇的有效治療方式有限，胃癌的研究又非常“脆弱”，近年靶向新藥的Ⅲ期研究屢屢以失敗告終，正是因為如此，更需要慎重把握免疫靶向治療這一契機，我們必須關注如何選擇接受治療的靶向人群，只有這樣，早期臨床研究有價值的發(fā)現(xiàn)才能在后期得以延續(xù)，并真正成為患者的“福音”。

　　這4項研究基本代表了目前胃癌領域中一些藥物研發(fā)的現(xiàn)狀。我覺得，期待比較多，成功有限。但是我相信，未來的5年，將是胃癌晚期藥物治療領域飛速發(fā)展的5年。前面7~8年的沉寂可能會被打破。這點我充滿信心。