2017年2月15日法國國家藥品與健康產(chǎn)品安全局（FrenchNationalDrugandHealthProductSafetyAgency,ANSM）向法國所有腫瘤醫(yī)師發(fā)送了5名印度產(chǎn)多西他賽引發(fā)的粒缺性小腸結(jié)腸炎（指小腸和結(jié)腸的粘膜炎）致死案例報告的信件。

　　信上說明ANSM已經(jīng)啟動了多西他賽藥代動力學(xué)的調(diào)查項目,這5名年齡區(qū)間為46歲-73歲致死患者是從2016年8月份開始陸續(xù)被報告的。這些患者應(yīng)用的是某印度公司的產(chǎn)品進行乳腺癌的單藥治療或進行輔助、新輔助的聯(lián)合用藥。

　　ANSM不會暫停藥物市場銷售多西他賽

　　在2016年8月出現(xiàn)3名致死患者之后，ANSM開始了藥代動力學(xué)的調(diào)查。結(jié)果將會在2017年3月28日公布。

　　現(xiàn)在從ANSM知情的是據(jù)目前已檢的藥品樣本來看，法國境內(nèi)多種其它多西他賽的成分沒有任何問題。出現(xiàn)致死性毒性廠家的多西他賽目前尚未發(fā)現(xiàn)問題。

　　由于并未得出相關(guān)調(diào)查的陽性結(jié)論，盡管可能潛在存在高致死性概率的風險，ANSM現(xiàn)在并不建議暫停多西他賽的應(yīng)用。

　　有關(guān)人士稱，需要對該廠生產(chǎn)的多西他賽進行風險-效益評估來決定是否從市場撤回該藥品?，F(xiàn)在他們正在開啟此評估項目。

　　但是，2017年2月16日報道，該事件引起了法國醫(yī)院的用藥波動，居里研究院宣布他們下屬的醫(yī)院在事件發(fā)生后為了安全起見，均停用了所有品種的多西他賽，因為他們在2016年6月和2017年1月也有類似事件的發(fā)生。

　　減小粒缺性發(fā)熱的風險

　　為了減少不必要的恐慌，信中ANSM提到，粒缺是應(yīng)用多西他賽過程中最常見的副反應(yīng)（中位最低點時間為治療后7天）。并為醫(yī)生提供了多西他賽應(yīng)用時幾點小貼士（其實為老生常談）：

　　首要的治療應(yīng)用重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）以減小粒缺并發(fā)癥的發(fā)生。

　　粒缺性發(fā)熱伴菌血癥的患者常在聯(lián)合應(yīng)用曲妥珠單抗時發(fā)生率更高。

　　在多西他賽治療過程中建議增加化驗血常規(guī)的頻率。

　　并發(fā)粒缺性發(fā)熱或感染的患者應(yīng)在下一周期適當減低用量，建議減少至60mg/㎡。

　　中性粒細胞計數(shù)＜1500/㎜3為應(yīng)用多西他賽的絕對禁忌癥。

　　小結(jié)

　　法國專家稱，對該并發(fā)癥機制的假說之一為胃腸道粘膜潰瘍并發(fā)粒缺導(dǎo)致腸道菌群紊亂，影響了腸道血液循環(huán)導(dǎo)致細菌的快速增殖和移位。

　　最近在WorldJGastroenterol.上發(fā)表的綜述中提到，粒缺性小腸結(jié)腸炎發(fā)生概率很低，是免疫功能不全患者中很嚴重的并發(fā)癥。

　　它的發(fā)病機制尚不完全清楚，主要可能因為小腸粘膜受損、粒缺和免疫系統(tǒng)功能降低繼發(fā)的腸水腫、血管充盈，從而進一步導(dǎo)致細菌更容易侵入機體。

　　部分化療藥物可以直接導(dǎo)致粘膜損傷或腸管擴張、壞死，從而改變腸道機能。一旦發(fā)生，死亡率大概在50%左右。

　　該副反應(yīng)首先在應(yīng)用紫杉類藥物中發(fā)現(xiàn)，但是很多化療藥物也有粒缺性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生，如阿糖胞苷、吉西他濱、長春新堿、環(huán)磷酰胺、5-fu、亞葉酸鈣、柔毛霉素等等。一個法國的個案報道稱，該并發(fā)癥的臨床跡象不典型，所以診斷很難。

　　在以后臨床工作中，所有出現(xiàn)腸炎跡象的、應(yīng)用化療藥物的患者都應(yīng)該考慮粒缺性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生，以免造成悲劇。至于是否印度仿制的藥物質(zhì)量在某種程度上存在問題，我們可以關(guān)注ANSM的后續(xù)評估結(jié)果。