卵巢上皮癌的預后差，晚期患者的5年生存率一直徘徊在30~40%左右。近年靶向治療的研究應(yīng)用改善了療效。在剛剛過去的2016年，靶向治療仍然保持如火如荼的發(fā)展趨勢，更多的研究結(jié)果顯示靶向藥物有助于改善卵巢癌的療效。同時，免疫治療的再次興起也使婦科腫瘤病人看到了另一道曙光。

　　PARP酶取得持續(xù)突破

　　在靶向治療領(lǐng)域，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP酶）抑制劑在原有研究的基礎(chǔ)上，取得了更多的進展，值得關(guān)注。

　　PARP酶是在DNA單鏈斷裂修復即堿基切除修復中發(fā)揮重要作用，PARP酶抑制劑則可使細胞DNA單鏈斷裂修復能力降低甚至喪失，從而導致細胞需要另外的修復機制及同源重組修復來改正DNA復制過程的錯誤，才能得以繼續(xù)分裂。但如果細胞本身已經(jīng)存在同源重組修復障礙（如存在BRCA基因突變的細胞），則無法修復，并導致細胞的死亡；這也被稱為合成致死，是PARP抑制劑發(fā)揮抗腫瘤作用的機制。相反，如果細胞本身同源重組修復功能正常，則影響PARP抑制劑抗癌作用的發(fā)揮。

　　奧拉帕尼Ⅱ期結(jié)果喜人

　　奧拉帕尼(olaparib)是第一個在卵巢癌的臨床研究中取得較好療效的PARP抑制劑。2011年美國臨床腫瘤學會（ASCO）第19號研究，是一項Ⅱ期隨機分組olaparib與安慰劑對照的國際多中心臨床研究。研究共納入265例鉑敏感復發(fā)卵巢癌患者，均為高級別漿液性腺癌、既往接受過≥2種的鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，而且最近一次化療后達完全緩解（CR）或部分緩解（PR）?；颊咴诨熃Y(jié)束后接受奧拉帕尼單藥維持治療或者安慰劑治療。結(jié)果表明，所有治療人群中奧拉帕尼組的無進展生存（PFS）期較對照組延長了3.6個月（中位PFS期分別為8.4個月和4.8個月）。在BRCA突變攜帶者亞組中，PFS期的差異更顯著（11.2對4.3個月），兩組PFS期相差6.9個月。該研究結(jié)果分別發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEnglJMed，NEJM）和《柳葉刀·腫瘤學》（LancetOncol）上。

　　在2016年的ASCO年會上，該研究繼續(xù)報告了延長隨訪至5年的總生存（OS）期及安全性數(shù)據(jù)結(jié)果。結(jié)果表明，奧拉帕尼組和對照組的中位OS期分別為29.8個月和27.8個月，相差2個月[風險比（HR）＝0.73，P＝0.02483]。其中BRCA突變患者亞組中，奧拉帕尼組與對照組的中位OS期分別為34.9個月和30.2個月，相差4個多月（HR＝0.62，P＝0.002480）。在安全性方面，長期服用研究藥物的安全性較好。常見不良反應(yīng)仍然是惡心、乏力、嘔吐、貧血等，與之前報道的不良反應(yīng)基本一致，自2012年報告的3例骨髓增生異常綜合征（MDS）/急性髓細胞白血?。ˋML）后沒有新發(fā)病例。

　　奧拉帕尼也獲得了美國食品與藥物管理局（FDA）和歐盟歐洲藥品管理局（EMA）的批準，用于BRCA胚系突變的復發(fā)卵巢癌，但具體適應(yīng)證有所差別：FDA批準其用于治療既往經(jīng)至少3次化療失敗、有鉑敏感復發(fā)者的晚期卵巢癌，歐盟EMA則批準其作為鉑敏感復發(fā)卵巢癌經(jīng)化療有效后的維持治療。

　　Niraparib可顯著改善PFS

　　Niraparib是口服的PARP-1和PARP-2抑制劑，它的Ⅰ期研究結(jié)果顯示出其對卵巢癌有效，并確定劑量為300mg，口服，每天一次。

　　2016年10月的歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）年會上，該研究報告了niraparib的Ⅲ期研究結(jié)果，并發(fā)表于2016年10月8日NEnglJMed。這是一項雙盲、安慰劑對照、國際多中心Ⅲ期研究，以含鉑化療后獲得緩解的鉑敏感復發(fā)卵巢癌患者為研究對象?；颊呷虢M后按照BRCA1/2胚系突變（gBRCA）狀況分為兩個隊列，一個為突變陽性隊列（gBRCA）和無突變隊列（non-gBRCA）?；颊哌M入gBRCA隊列或者non-gBRCA隊列后，首先進行隨機分組，按照2：1的比例分為niraparib組或安慰劑組進行維持治療。治療持續(xù)到腫瘤進展或者副反應(yīng)不能耐受或者患者要求退出等，主要終點指標為PFS。

　　研究共入組553例患者，gBRCA隊列和non-gBRCA隊列分別為203例和350例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論是在gBRCA隊列還是non-gBRCA隊列中，niraparib組的PFS期均長于安慰劑組，分別為21.0個月對5.5個月（HR為0.27，P＜0.001）和9.3個月對3.9個月（HR為0.45，P＜0.001）。其中，gBRCA隊列的niraparib組PFS期額外獲益最大，達15.5個月。這對于復發(fā)卵巢癌而言，在以往的研究中十分罕見。理論上講，同源重組通路相關(guān)基因的功能障礙導致同源重組障礙（HRD）的患者都有可能從PARP抑制劑中獲益，但需要臨床研究結(jié)果來印證這一理論。

　　該研究另外的價值在于，研究者對non-gBRCA隊列患者同源重組通路的功能狀態(tài)與療效進行了分析。研究對non-gBRCA隊列中患者存檔的石蠟包埋腫瘤組織進行了同源重組修復相關(guān)基因的檢測，以確定這部分患者中存在HRD的亞組患者，即non-gBRCA/HRD陽性者162例，其余188例為non-gBRCA/HRD陰性者。研究結(jié)果證實，在non-gBRCA/HRD陽性者中niraparib組的PFS期亦明顯長于對照組（12.9個月對3.8個月，相差9.1個月，HR為0.38，P＜0.001），能夠受益于niraparib的維持治療。

　　而non-gBRCA/HRD陰性的188例患者中，niraparib組與安慰劑對照組的PFS期差異僅3.1個月（6.9個月對3.8個月，P＝0.02），雖然達到了統(tǒng)計學顯著意義，但也提示這部分患者從niraparib中獲益最小?？梢钥闯觯珺RCA及HR通路基因檢測不但有助于指導PARP抑制劑的應(yīng)用，對于療效也有一定的預測作用。

　　Niraparib常見的3~4級不良反應(yīng)是血小板減少（33.8%）、貧血（25.3%）和中性粒細胞減少（19.6%），經(jīng)過對癥處理后均可恢復，藥物減量后可持續(xù)服藥。其他常見的副反應(yīng)包括惡心、乏力、便秘等?；颊邌柧碚{(diào)查的結(jié)果顯示，研究組和對照組的生活質(zhì)量沒有明顯差異。

　　Rucaparib為復發(fā)卵巢癌患者帶來“福音”

　　Rucaparib是口服的PARP-1/2/3多靶點抑制劑，2016年ASCO年會上報道其單臂Ⅱ期研究結(jié)果。研究對象是既往至少2種方案化療的鉑敏感復發(fā)卵巢癌，通過檢測外周血或腫瘤組織，確定為胚系或體細胞BRCA1/2突變攜帶者?；颊呷虢M后口服rucaparib，600mgbid。與上述奧拉帕尼和niraparib的不同是，rucaparib是作為復發(fā)后的直接治療，而非化療后的維持治療。結(jié)果表明，治療緩解率（CR+PR）為54%，中位緩解期為9.2個月。

　　基于rucaparib的這些研究結(jié)果，2016年12月美國FDA快速審批結(jié)果批準其用于BRCA1/2突變的復發(fā)卵巢癌患者（既往至少接受2種化療方案）。這是FDA批準的第2個用于BRCA突變卵巢癌的PARP抑制劑。

　　免疫治療“突飛猛進”

　　PD-1/PD-L1單抗

　　在卵巢癌中研究較多的免疫治療藥物是檢查點抑制劑，PD-1/PD-L1單抗。以往的基礎(chǔ)研究表明，卵巢癌的局部微環(huán)境有助于檢查點抑制劑發(fā)揮作用，主要的原因包括：①卵巢癌組織中有較多的免疫效應(yīng)細胞；②免疫檢查點通路是卵巢癌免疫逃逸的主要機制之一，也就是說卵巢癌主要是依靠PD-1與腫瘤細胞表面的配體PD-L1結(jié)合，而逃避了人體免疫系統(tǒng)的攻擊。

　　下表總結(jié)了抗PD-1/PD-L1抗體在卵巢癌中作為單藥治療的最新研究結(jié)果。這些結(jié)果表明，即使單藥治療，還是有一部分復發(fā)腫瘤得到了部分緩解甚至完全緩解。腫瘤局部有T細胞浸潤情況、免疫抑制細胞與效應(yīng)細胞的比例、依據(jù)浸潤T淋巴細胞與PD-L1的表達情況對腫瘤的分型等，可能有助于預測抗PD-1/PD-L1抗體的治療效果。

　　目前還有一些正在進行的隨機分組研究比較化療聯(lián)合檢查點抑制劑＋/-靶向治療的效果，不同機理的治療方式聯(lián)合是否能夠得到效果的疊加甚至更大的利益，還需拭目以待。