2015年9月，在第十八屆全國臨床腫瘤學(xué)大會(huì)（CSCO2015）上，由領(lǐng)星生物發(fā)起并執(zhí)行的“康新源千人行”項(xiàng)目正式啟動(dòng)。該項(xiàng)目旨在為一千名中國大陸癌癥患者提供免費(fèi)精準(zhǔn)醫(yī)療臨床路徑推薦服務(wù)。2016年4月22日，入組工作順利結(jié)束，共計(jì)入組1168名腫瘤患者。

　　同年7月5日，“康新源千人行”項(xiàng)目為所有患者完成了臨床全外顯子組測序（ClinicalWhole-exomeSequencing，CWES，涵蓋臨床級(jí)別的生物信息分析和解讀），并出具相關(guān)報(bào)告。根據(jù)CWES報(bào)告提供的靶向/免疫藥物選擇來用藥的非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等癌種的患者，疾病控制率得到顯著提高。

　　全外顯子組測序可大幅改善患者臨床治療選擇

　　截至2016年11月30日，該項(xiàng)目對(duì)遞交CWES報(bào)告的患者進(jìn)行每3個(gè)月一次的隨訪，特殊患者每1-2個(gè)月隨訪一次，平均隨訪5.1個(gè)月，最長隨訪10.3個(gè)月。

　　現(xiàn)有隨訪結(jié)果顯示，臨床全外顯子組測序可以大幅改善患者臨床治療選擇：

　　1）約90%的患者根據(jù)CWES結(jié)果可獲得基于腫瘤分子機(jī)制的精準(zhǔn)醫(yī)療臨床手段；

　　2）約80%的患者可以根據(jù)基因變異匹配至少一種美國FDA批準(zhǔn)的靶向或免疫藥物；

　　3）約20%的患者獲得適應(yīng)癥內(nèi)批準(zhǔn)的靶向藥物推薦；

　　4）約60%的患者的腫瘤具有癌癥關(guān)鍵基因的大片段擴(kuò)增或缺失（非點(diǎn)突變的基因變異）。

　　肺癌患者“獲益”最令人矚目

　　在不同癌種中，由于肺癌已上市的靶向藥和治療方案最多，患者臨床選擇的數(shù)量和最終獲益的水平也最令人矚目。

　　在59名晚期肺癌患者中，35.6%的患者接受了精準(zhǔn)醫(yī)療的路徑推薦；根據(jù)CWES的推薦進(jìn)行靶向藥物用藥選擇的患者，3個(gè)月的疾病控制率（3monthsDiseaseControlRate，3mDCR）達(dá)到了100%。在這些接受了精準(zhǔn)醫(yī)療推薦的患者中：

　　1）有24%的患者Panel檢測結(jié)果為陰性，在經(jīng)歷了二線或以上含鉑雙藥方案化療，標(biāo)準(zhǔn)治療方案結(jié)束后近乎無藥可用的情況下，基于CWES結(jié)果，患者被推薦使用靶向治療或免疫治療；患者以此為依據(jù)用藥，3mDCR達(dá)到了100%，6mDCR達(dá)到了60%。

　　2）另有24%的患者先根據(jù)Panel檢測結(jié)果用藥，一段時(shí)間后疾病發(fā)生進(jìn)展。患者再根據(jù)CWES結(jié)果進(jìn)行靶向或免疫治療，6mDCR達(dá)到了100%。

　　臨床全外顯子組測序的優(yōu)勢(shì)

　　為什么在Panel結(jié)果為陰性或根據(jù)Panel推薦用藥后疾病進(jìn)展、已經(jīng)提示沒有選擇時(shí)，CWES報(bào)告的用藥提示依然可以為患者帶來臨床獲益呢？

　　基因突變只是基因變異中的一種類型，CWES不僅包含了所有基因突變信息，還包含了Panel無法提供的信息，包括全面的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MicrosatelliteInstability，MSI）、錯(cuò)配基因損傷修復(fù)（MismatchRepair，MMR）、腫瘤突變負(fù)荷（TumorMutationBurden，TMB）和大片段缺失、插入、擴(kuò)增等基因變異信息。對(duì)這些信息的解讀可以給患者提供更多的臨床路徑選擇。

　　該項(xiàng)目中有兩位肺癌患者，在Panel檢測結(jié)果為陰性的情況下，主治醫(yī)生根據(jù)CWES報(bào)告呈現(xiàn)的腫瘤突變負(fù)荷高的結(jié)果，建議患者選擇了報(bào)告推薦的阻斷PD-1細(xì)胞通路的免疫治療藥物Keytruda。目前，患者的無進(jìn)展生存期都已經(jīng)達(dá)到7個(gè)月，并且仍在繼續(xù)獲益。

　　其它癌種患者“獲益”情況

　　其它癌種的隨訪結(jié)果也顯示出了CWES對(duì)臨床用藥指導(dǎo)的優(yōu)勢(shì)。

　　腸癌在大多數(shù)Panel中只能看到KRAS/NRAS突變情況，而在該項(xiàng)目中，CWES報(bào)告發(fā)現(xiàn)了4.37%的MSI。盡管目前國內(nèi)對(duì)腸癌的免疫治療接受度較低，但根據(jù)最新版的NCCN指南，免疫治療將為部分患者帶去較大的臨床獲益。

　　對(duì)乳腺癌來說，除了經(jīng)典的HER-2擴(kuò)增，CWES還提示了PIK3CA/mTOR、CDK4/6、ESR、BRCA等基因、相關(guān)信號(hào)通路的突變對(duì)應(yīng)的靶向藥物信息以及免疫治療信息。在內(nèi)分泌治療和抗HER-2治療已經(jīng)大大延長患者生存率的現(xiàn)狀下，CWES仍為內(nèi)分泌耐藥/難治、三陰性乳腺癌患者帶來了更多的選擇。在2016年下半年ASCO、ESMO、SABCS等會(huì)議結(jié)束后，陸續(xù)有報(bào)道指出乳腺癌靶向藥物Ribociclib、Abemaciclib、Palbociclib、Veliparib和Everolimu等的II-III期臨床數(shù)據(jù)顯示效果顯著。事實(shí)上，基于CWES報(bào)告，這些藥物早已在“康新源TM千人行”項(xiàng)目中被推薦給適合的患者使用。

　　盡管該項(xiàng)目中腎癌患者數(shù)量較少，但有一例III期腎癌患者，根據(jù)CWES報(bào)告使用PD-1單抗聯(lián)合立體定向放療后，獲得完全緩解。這揭示了CWES在指導(dǎo)免疫治療聯(lián)合放療中的作用。

　　此外，對(duì)于罕見腫瘤，晚期患者常常無法進(jìn)行根治性手術(shù)，且常規(guī)的放化療治療方案往往不能有效控制疾病進(jìn)展，但CWES能夠通過腫瘤特異突變?yōu)榛颊咂ヅ浒邢蛩幬锖兔庖咚幬?。該?xiàng)目中一例胸腺癌患者，在一線化療無效后，CWES檢測提示KIT突變，患者使用了報(bào)告推薦的舒尼替尼，腫瘤從16.5cm縮小到6.5cm，并持續(xù)了將近一年時(shí)間。

　　助力精準(zhǔn)醫(yī)療，惠及更多患者

　　已有的隨訪結(jié)果顯示，CWES可以在避免檢測出假陰性結(jié)果的前提下，為患者在短的時(shí)間內(nèi)提供全面的治療方案，以期實(shí)現(xiàn)最大程度的疾病控制。CWES遠(yuǎn)期預(yù)后的臨床意義還需要更長期的隨訪。領(lǐng)星將把該項(xiàng)目的隨訪工作一直進(jìn)行下去。我們期望，借助臨床全外顯子組測序，幫助更多的患者真正實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。