原發(fā)性血小板增多癥（ET）、真性紅細(xì)胞增多癥（PV）和原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）屬于骨髓增殖性腫瘤（MPN），JAK2V617F突變、JAK2外顯子12、MPL外顯子10和CALR外顯子9的發(fā)現(xiàn)促使MPN重新分類、診斷標(biāo)準(zhǔn)變革以及新的治療出現(xiàn)。意大利Vannucchi教授在BLOOD雜志上著重描述了ET、PV和PMF的現(xiàn)代治療。

　　MPN的臨床治療需要與按風(fēng)險進(jìn)行傳統(tǒng)治療選擇

　　PV和ET

　　PV和ET高危發(fā)生血栓、出血、進(jìn)展為骨髓纖維化和急性髓系白血病、骨髓增生異常綜合征（MDS），二者均可阿斯匹林治療，選擇性羥基脲（HC）、干擾素a（IFNa）或阿那格雷治療，PV可靜脈放血。研究表明與HC相比，阿那格雷增加動脈血栓、出血和MF轉(zhuǎn)化風(fēng)險，但較少出現(xiàn)靜脈血栓。PV和ET的一線治療并不樂觀，仍存在血栓和出血風(fēng)險影響生活質(zhì)量，存在轉(zhuǎn)化風(fēng)險。

　　目標(biāo)血容積、是否使用阿斯匹林、長效干擾素的使用和治療目標(biāo)需要進(jìn)一步研究。通常目標(biāo)血容積為0.459，而臨床醫(yī)師對女性更多采用0.42；阿斯匹林在PV中的獲益已證實，外推用于ET，有研究顯示低危CALR-ET時阿斯匹林出血風(fēng)險增多；短效干擾素治療的耐受性差，長效干擾素研究著重在于是否可以誘導(dǎo)分子緩解；還需要研究治療對血栓、轉(zhuǎn)化以及生存的影響。

　　PMF

　　骨髓纖維化癥狀多、對生活質(zhì)量影響明顯、預(yù)后最差，中位生存5.7年。國際預(yù)后評分系統(tǒng)（IPSS）可用于決定是否異基因干細(xì)胞移植（HSCT），但對傳統(tǒng)治療手段選擇并無幫助，尤其在無脾大時，因為脾大是IPSS評分中進(jìn)行治療的最重要因素。

　　IPSS評分很可能會重新修訂，因為CALR突變較JAK2、MPL和三陰（TN）的生存更長；當(dāng)存在ASXL1、EZH2、SRSF2、IDH1和IDH2突變時稱為高分子風(fēng)險分類（HMR）；預(yù)后還與一些特殊細(xì)胞遺傳學(xué)異常有關(guān)。上述變量綜合評分可能改善預(yù)后精準(zhǔn)性，但對治療的影響仍有待確定。

　　HSCT是PMF的治愈手段，但相關(guān)死亡率、年齡相關(guān)并發(fā)癥很高，因此并不是很有吸引力的治療手段。ELN和EBMT的共識標(biāo)準(zhǔn)中就治療強度、預(yù)處理模式和蘆可替尼的影響等方面做出了相關(guān)推薦。對移植程序的改善和更好的預(yù)處理可能會使移植更多用于疾病早期患者，可能會改善治療結(jié)果。目前不足10%的MF患者進(jìn)行HSCT。

　　JAK抑制劑出現(xiàn)前傳統(tǒng)治療手段匱乏，疾病早期可采用IFNa，HC用于控制白細(xì)胞增多、血小板增多和脾大，但對癥狀改善不明顯，脾切除用于有癥狀且治療無效時、輸血依賴性貧血或有癥狀的門脈高壓（需衡量風(fēng)險與獲益，5~10%死亡率、30~40%血栓和出血風(fēng)險、感染）。嚴(yán)重血小板減少時不推薦脾切除，此時是白血病轉(zhuǎn)化的先兆。放射性治療較少應(yīng)用，療效短，常伴隨嚴(yán)重全血減少，局部放療適合局限性的髓外造血和MF相關(guān)肺高壓。

　　貧血是生存差的明顯因素，1/3患者就診時即存在，并進(jìn)行性加重，糖皮質(zhì)激素、促紅素和達(dá)那唑可使用，只有20-40%患者可短暫改善，沙利度胺現(xiàn)較少應(yīng)用，因其毒性大且作用有限，雷那度胺僅推薦用于5q異常時，研究顯示泊馬度胺與強的松聯(lián)合的治療反應(yīng)率可達(dá)36%，但需進(jìn)一步研究。

　　JAK抑制劑靶向治療MPN

　　蘆可替尼首個用于MPN治療的靶向藥物

　?。?）原發(fā)性骨髓纖維化

　　JAK1/JAK2抑制劑蘆可替尼可減少脾容積、改善癥狀和生活質(zhì)量，劑量限制性骨髓抑制在治療最初3個月常見，增加感染風(fēng)險。隨訪研究顯示治療獲益可持續(xù)存在，并有生存獲益，生存獲益原因可能包括臨床狀態(tài)改善，如惡病質(zhì)逆轉(zhuǎn)，和全身炎癥的控制。

　　如果蘆可替尼長期治療可能使骨髓纖維化停止并減少突變負(fù)荷量，不過完全的組織病理學(xué)和分子緩解罕見；最近有研究顯示蘆可替尼治療成功的可能性因存在多個不良預(yù)后突變而減少；現(xiàn)有經(jīng)驗表明及時開始蘆可替尼治療，如在中危-1或低危時開始治療可能獲益最大，不過治療前低?；颊邞?yīng)評估獲益風(fēng)險比，因為該藥目前主要適應(yīng)癥是快速進(jìn)展的脾大或癥狀嚴(yán)重且對標(biāo)準(zhǔn)治療無反應(yīng)或是瘙癢等。

　?。?）真性紅細(xì)胞增多癥

　　3項III期研究顯示在HC治療失敗或不耐受時，蘆可替尼能有效控制血象、脾大小、癥狀，部分患者可出現(xiàn)分子反應(yīng)，甚至可能減少血栓事件，但不能阻止轉(zhuǎn)化發(fā)生，產(chǎn)生療效的最小劑量治療時發(fā)生全血減少是轉(zhuǎn)化為白血病的獨立風(fēng)險因素。蘆可替尼目前是HC耐藥/不耐受PV的有效治療方法，需進(jìn)一步研究；安全性方面可能會增加帶狀皰疹和非黑色素瘤皮膚癌，需格外關(guān)注。

　?。?）原發(fā)性血小板增多癥

　　一項II期研究中39例對HC耐藥或不耐受患者接受蘆可替尼治療205.6周，血象、癥狀和脾大小均有改善，問題是其有效性與傳統(tǒng)治療相比是否更優(yōu)，需進(jìn)一步研究。

　　其它JAK抑制劑

　　最近幾個JAKi的研究受阻，如fedratinib導(dǎo)致Wernicke腦病撤出，Pacritinib和momelotinib的作用尚未在PV和ET中評估。Pacritinib骨髓抑制作用不突出，對血細(xì)胞減少的MF可能有效，但最近因其可能增加出血和心臟事件而研究暫停。Momelotinib是JAK1/2i，能改善脾臟大小和癥狀負(fù)荷，但可產(chǎn)生貧血，CALR+/ASXL1-患者反應(yīng)最佳，副作用外周神經(jīng)可能會影響治療選擇。

　　JAK抑制劑聯(lián)合

　　JAKi與傳統(tǒng)藥物或其它實驗藥物聯(lián)合治療很有吸引力，其合理性在于采用達(dá)那唑維持血小板計數(shù)，泊馬度胺維持血紅蛋白值，因此可使用最大劑量蘆可替尼，并因此可能改善治療結(jié)果，目前多項相關(guān)研究正在進(jìn)行中。