為進一步提高我國再生障礙性貧血（AA）的診治水平，中華醫(yī)學會血液學分會紅細胞疾病（貧血）學組在《再生障礙性貧血診斷治療專家共識》（2010版）的基礎上，參考國外診治指南及近年相關文獻，廣泛征求專家建議和意見，重新制訂新版中國專家共識，形成《再生障礙性貧血診斷與治療中國專家共識（2017年版）》。

　　以下主要為該專家共識中再生障礙性貧血治療建議內(nèi)容。

　　再生障礙性貧血的治療建議

　　一、支持療法

　　1．成分血輸注：紅細胞輸注指征一般為HGB<60g/L。老年（≥60歲）、代償反應能力低（如伴有心、肺疾患）、需氧量增加（如感染、發(fā)熱、疼痛等）、氧氣供應缺乏加重（如失血、肺炎等）時紅細胞輸注指征可放寬為HGB≤80g/L），盡量輸注紅細胞懸液。擬行異基因造血干細胞移植者應輸注輻照或過濾后的紅細胞和血小板懸液。存在血小板消耗危險因素者[感染、出血、使用抗生素或抗胸腺/淋巴細胞球蛋白（ATG/ALG）等]或重型AA預防性血小板輸注指征為PLT<20×109/L，病情穩(wěn)定者為PLT<10×109/L。發(fā)生嚴重出血者則不受上述標準限制，應積極輸注單采濃縮血小板懸液。因產(chǎn)生抗血小板抗體而導致無效輸注者應輸注HLA配型相合的血小板。粒細胞缺乏伴不能控制的細菌和真菌感染，廣譜抗生素及抗真菌藥物治療無效可以考慮粒細胞輸注治療。粒細胞壽命僅6~8h，建議連續(xù)輸注3d以上。治療過程中預防及密切注意粒細胞輸注相關不良反應，如輸血相關性急性肺損傷、同種異體免疫反應及發(fā)熱反應。

　　2．其他保護措施：重型AA患者應予保護性隔離，有條件者應入住層流病房；避免出血，防止外傷及劇烈活動；必要的心理護理。需注意飲食衛(wèi)生，可預防性應用抗真菌藥物。欲進行移植及ATG/ALG治療者建議給予預防性應用抗細菌、抗病毒及抗真菌治療。造血干細胞移植后需預防卡氏肺孢子菌感染，如用復方磺胺甲惡唑（SMZco），但ATG/ALG治療者不必常規(guī)應用。

　　3．感染的治療：AA患者發(fā)熱應按"中性粒細胞減少伴發(fā)熱"的治療原則來處理。

　　4．祛鐵治療：長期反復輸血超過20U和（或）血清鐵蛋白水平增高達鐵過載標準的患者，可酌情予祛鐵治療。

　　5．疫苗接種：已有一些報道提示接種疫苗可導致BMF或AA復發(fā)，除非絕對需要否則不主張接種疫苗。

　　二、AA本病治療

　　AA一旦確診，應明確疾病嚴重程度，盡早治療。重型AA的標準療法是對年齡>35歲或年齡雖≤35歲但無HLA相合同胞供者的患者首選ATG/ALG和環(huán)孢素A（cyclosporinA，CsA）的免疫抑制治療（IST）；對年齡≤35歲且有HLA相合同胞供者的重型AA患者，如無活動性感染和出血，首選HLA相合同胞供者造血干細胞移植。HLA相合無關供者造血干細胞移植僅用于ATG/ALG和CsA治療無效的年輕重型AA患者。造血干細胞移植前必須控制出血和感染。輸血依賴的非重型AA可采用CsA聯(lián)合促造血（雄激素、造血生長因子）治療，如治療6個月無效則按重型AA治療。非輸血依賴的非重型AA，可應用CsA和（或）促造血治療。

　　1．IST：

　　（1）ATG/ALG聯(lián)合CsA的IST適用范圍：無HLA相合同胞供者的重型或極重型AA患者；輸血依賴的非重型AA患者；CsA治療6個月無效患者。

　?。?）ATG/ALG：兔源ATG/ALG（法國、德國產(chǎn)）劑量為3~4mg·kg-1·d-1，豬源ALG（中國產(chǎn)）劑量為20~30mg·kg-1·d-1。ATG/ALG需連用5d，每日靜脈輸注12~18h。輸注之前均應按照相應藥品制劑說明進行皮試和（或）靜脈試驗，試驗陰性方可接受ATG/ALG治療。每日用ATG/ALG時同步應用腎上腺糖皮質(zhì)激素防止過敏反應。急性期不良反應包括超敏反應、發(fā)熱、僵直、皮疹、高血壓或低血壓及液體潴留?；颊叽才詰獋錃夤芮虚_包、腎上腺素。用藥期間維持PLT>10×109/L，因ATG/ALG具有抗血小板活性的作用，血小板懸液輸注需要量可能會增加。血清病反應（關節(jié)痛、肌痛、皮疹、輕度蛋白尿和血小板減少）一般出現(xiàn)在ATG/ALG治療后1周左右，因此糖皮質(zhì)激素應足量用至15d，隨后減量，一般2周后減完（總療程4周），出現(xiàn)血清病反應者則靜脈應用腎上腺糖皮質(zhì)激素沖擊治療。第1次ATG/ALG治療無效或復發(fā)患者2次治療可選擇HLA相合無關供者造血干細胞移植或第2次ATG/ALG治療。選擇第2次IST，與前次治療應間隔3~6個月，第2個療程的ATG/ALG，宜盡可能采用動物種屬來源于前次不同的ATG/ALG劑型，以減少發(fā)生過敏反應和嚴重血清病風險。

　　（3）CsA：CsA聯(lián)合ATG/ALG用于重型AA時，CsA口服劑量為3~5mg·kg-1·d-1，可以與ATG/ALG同時應用，或在停用糖皮質(zhì)激素后，即ATG/ALG開始后4周始用。CsA可用于非重型AA的治療。CsA治療AA的確切有效血藥濃度并不明確，有效血藥濃度窗較大，一般目標血藥濃度（谷濃度）為成人100~200μg/L、兒童100~150μg/L。臨床可根據(jù)藥物濃度及療效調(diào)整CsA的應用劑量。CsA的主要不良反應是消化道反應、齒齦增生、色素沉著、肌肉震顫、肝腎功能損害，極少數(shù)出現(xiàn)頭痛和血壓變化，多數(shù)患者癥狀輕微或經(jīng)對癥處理減輕，必要時減量甚至停藥。CsA減量過快會增加復發(fā)風險，一般建議逐漸緩慢減量，療效達平臺期后持續(xù)服藥至少12個月。服用CsA期間應定期監(jiān)測血壓、肝腎功能。

　?。?）IST在老年患者中的應用：ATG治療AA無年齡限制，但老年AA患者治療前要評估合并癥。ATG/ALG治療老年AA患者時，出血、感染和心血管事件發(fā)生風險高于年輕患者，因此需要注意老年患者的心功能、肝功能、血脂、糖耐量等方面問題。鑒于腎毒性和高血壓的風險，建議老年AA患者的CsA治療血藥谷濃度在100~150μg/L。

　?。?）促造血治療：雄激素可以刺激骨髓紅系造血，減輕女性患者月經(jīng)期出血過多，是AA治療的基礎促造血用藥。其與CsA配伍，治療非重型AA有一定療效。一般應用司坦唑醇、十一酸睪酮或達那唑，應定期復查肝功能。據(jù)報道GM-CSF、G-CSF配合免疫抑制劑使用可發(fā)揮促造血作用。也有人主張加用紅細胞生成素（EPO）。艾曲波帕（Eltrombopag）是血小板受體激動劑，美國FDA已批準用于難治性重型AA的治療。據(jù)報道重組人血小板生成素（TPO）及白細胞介素11（IL-11）也可與IST聯(lián)合有效治療AA。

　?。?）隨訪：接受ATG/ALG和CsA治療的患者應密切隨訪，定期檢查以便及時評價療效和不良反應（包括演變?yōu)榭寺⌒约膊∪鏟NH、MDS和急性髓系白血病等）。建議隨訪觀察點為ATG/ALG用藥后3個月、6個月、9個月、1年、1.5年、2年、2.5年、3年、3.5年、4年、5年、10年。

　?。?）IST療效影響因素。

　　2．HLA相合同胞供者造血干細胞移植：

　?。?）適用條件：年齡≤35歲、有HLA相合同胞供者的重型或極重型AA患者；年齡超過35歲的重型AA患者，在ATG/ALG聯(lián)合CsA治療失敗后，也可采用HLA相合同胞供者造血干細胞移植。

　?。?）干細胞數(shù)量：回輸單個核細胞建議至少3×108/kg體重，CD34+細胞至少3×106/kg體重。采用含骨髓移植物。

　?。?）移植預處理和移植后IST：年齡<30歲患者，標準預處理方案是大劑量環(huán)磷酰胺50mg·kg-1·d-1×4d（-5~-2d）和兔源ATG。移植后CsA等基礎免疫抑制劑應用建議1年后緩慢減停。

　　3．HLA相合的無關供者造血干細胞移植：

　　（1）適用條件：需同時滿足以下條件：①有HLA完全相合（在DNA水平Ⅰ類抗原和Ⅱ類抗原）供者；②年齡<50歲（50~60歲間，須一般狀況良好）；③重型或極重型AA患者；④無HLA相合的同胞供者；⑤至少1次ATG/ALG和CsA治療失敗；⑥造血干細胞移植時無活動性感染和出血。

　?。?）預處理方案：年輕患者推薦使用環(huán)磷酰胺300mg·m-2·d-1×4d；氟達拉濱30mg·m-2·d-1×4d；兔源ATG；CsA1mg·kg-1·d-1（-6~-2d），2mg·kg-1·d-1（-1~+20d），其后改為8mg·kg-1·d-1口服；采用含骨髓移植物。移植后CsA等基礎免疫抑制劑應用建議1年后緩慢減停。目前造血干細胞移植治療重型AA建議在兒童及年輕患者中避免含照射的預處理方案，即使是低劑量照射也應避免，代之以氟達拉濱。老年患者給予低劑量照射可能對降低排斥反應有益。亦有研究顯示單倍體造血干細胞移植應用于SAA治療有效。

　　4．其他免疫抑制劑：

　　（1）大劑量環(huán)磷酰胺：由于大劑量環(huán)磷酰胺（45mg·kg-1·d-1×4d）的高致死率和嚴重毒性，不推薦其用于不進行造血干細胞移植的初診患者或ATG/ALG聯(lián)合CsA治療失敗的AA患者。

　?。?）霉酚酸酯（MMF）：對于該藥的研究主要集中于治療難治性AA，但多個中心研究表明MMF對難治性AA無效。

　　（3）普樂可復（FK506）：與CsA抑制T細胞活化的信號通路相同但作用更強、腎毒性更小，且無齒齦增生，因此被用來替換CsA用于AA的治療，初步效果令人鼓舞，值得臨床探索。

　?。?）雷帕霉素：在抑制T細胞免疫方面與CsA有協(xié)同作用，但最新研究顯示，在ATG/ALG聯(lián)合CsA基礎上加用雷帕霉素不能提高患者的治療反應率。雷帕霉素聯(lián)合CsA治療難治、復發(fā)AA的臨床研究正在進行。

　?。?）抗CD52單抗：已有部分學者應用CD52單抗治療復發(fā)SAA，但仍缺乏大樣本的臨床研究來肯定該藥物療效，故目前僅推薦考慮作為二線方案，應用于治療復發(fā)SAA。

　　三、出現(xiàn)異?？寺A患者的處理

　　少部分AA患者在診斷時存在細胞遺傳學克隆異常，常見有+8、+6、13號染色體異常。一般異?？寺H占總分裂象的很小部分，可能為一過性，可以自行消失。一些研究顯示有無上述遺傳學異常的AA患者對IST的反應類似。有異常核型的AA患者應該每隔3~6個月行1次骨髓細胞遺傳學分析，異常分裂象增多提示疾病轉(zhuǎn)化。

　　四、伴有明顯PNH克隆的AA患者的處理

　　在AA患者中可檢測到少量PNH克隆，患者骨髓細胞減少但并不出現(xiàn)溶血。通常僅單核細胞和中性粒細胞單獨受累，并且僅占很小部分。推薦對這些患者的處理同無PNH克隆的AA患者。伴有明顯PNH克?。?gt;50%）及伴溶血臨床及生化指標的AA患者慎用ATG/ALG治療。AA-PNH或PNH-AA綜合征患者的治療以PNH為主，兼顧AA。推薦對于PNH克隆進行長期監(jiān)測。

　　五、妊娠AA患者的處理

　　AA可發(fā)生于妊娠過程中，有些患者需要支持治療。AA患者妊娠后，疾病可能進展。對于妊娠AA患者主要是給予支持治療，輸注血小板維持患者PLT≥20×109/L。不推薦妊娠期使用ATG/ALG，可予CsA治療。妊娠期間應該嚴密監(jiān)測患者孕情、血常規(guī)和重要臟器功能。

　　六、肝炎相關性AA的處理

　　肝炎相關性AA大都在肝炎發(fā)生后的2~3個月內(nèi)發(fā)病。如果發(fā)病前有黃疸史（通常為發(fā)病前的2~3個月）則提示可能為肝炎相關性AA。肝功能檢查有利于發(fā)現(xiàn)肝炎相關性AA。肝炎相關性AA的肝炎病原學檢查可為陰性。應該檢測甲肝抗體、乙肝表面抗原、丙肝抗體及EBV。合并肝炎的AA病情一般較重，對治療反應差，預后不良。

　　七、老年AA的治療

　　IST仍為首選，部分有同基因供者的患者可以考慮造血干細胞移植。盡管對于非重型AA患者，ATG聯(lián)合CsA比單用CsA療效更好，但是，對于老年患者ATG治療的相關毒副作用更大、風險更高，因此是否應用仍需謹慎。其他治療包括單藥CsA、雄激素及阿侖單抗。不耐受或拒絕IST的患者可給予中醫(yī)中藥等支持對癥治療。

　　AA的療效標準

　　1．基本治愈：貧血和出血癥狀消失，HGB男性達120g/L、女性達110g/L，ANC>1.5×109/L，PLT>100×109/L，隨訪1年以上未復發(fā)。

　　2．緩解：貧血和出血癥狀消失，HGB男性達120g/L、女性達100g/L，WBC達3.5×109/L左右，PLT也有一定程度增加，隨訪3個月病情穩(wěn)定或繼續(xù)進步。

　　3．明顯進步：貧血和出血癥狀明顯好轉(zhuǎn)，不輸血，HGB較治療前1個月內(nèi)常見值增長30g/L以上，并能維持3個月。

　　判定以上三項療效標準者，均應3個月內(nèi)不輸血。

　　4．無效：經(jīng)充分治療后，癥狀、血常規(guī)未達明顯進步。