非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一種與胰島素抵抗（IR）、脂代謝紊亂、慢性炎癥等密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷，疾病譜包括：?jiǎn)渭冃苑蔷凭灾靖危∟AFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌。NAFLD是代謝綜合征（MetS）累及肝臟的病理表現(xiàn)以及2型糖尿病（T2DM）和心血管疾病（CVD）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近年來(lái)NAFLD患病率增加迅速且呈低齡化發(fā)病趨勢(shì)，西歐、北美NAFLD患病率為20%～33%，中國(guó)NAFLD患病率約為15%，兒童NAFLD患病率為2.1%，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。隨著社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈，人們面臨的壓力不斷增大，長(zhǎng)期心理和生理應(yīng)激使機(jī)體的神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)處于慢性過(guò)度激活和失衡狀態(tài)，導(dǎo)致糖脂代謝紊亂及肝臟慢性炎癥反應(yīng)，這些因素都參與了NAFLD的發(fā)病和進(jìn)展。本文對(duì)心理應(yīng)激與NAFLD的關(guān)系及其在NAFLD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中可能的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為NAFLD的預(yù)防和治療提供新靶點(diǎn)。

　　一、心理應(yīng)激與NAFLD

　　Russ進(jìn)行心理壓力程度和肝臟疾病死亡率之間的相關(guān)性研究，共分析了166,631例成人，平均隨訪9.5年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)總體研究對(duì)象肝病死亡率隨著一般健康問(wèn)卷（Generalhealthquestionnaire，GHQ）評(píng)分的增加而顯著增加（P＜0.001）。經(jīng)過(guò)年齡和性別匹配，最高GHQ評(píng)分（7～12分）者較最低GHQ評(píng)分（0分）者肝病死亡的危險(xiǎn)性增加3.48倍。隨著健康行為和社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位的改變以及身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和糖尿病的改善，上述危險(xiǎn)比降低至2.59。NAFLD被認(rèn)為是MetS累及肝臟的病理表現(xiàn)，兩者之間互為因果。Puustinen對(duì)466名無(wú)MetS的NAFLD患者平均隨訪6.4年，結(jié)果顯示在基線水平存在高度心理困擾者發(fā)展為MetS的可能性是輕度心理困擾者的2倍（OR=2.18）。在調(diào)整了性別、年齡、社會(huì)人口變量、基線水平的健康行為以及血液C反應(yīng)蛋白（CRP）水平后，兩者仍有明顯相關(guān)性（OR=1.87）。Kouvonen對(duì)9,425例研究對(duì)象平均隨訪11.2年發(fā)現(xiàn)，在與親近的人的互動(dòng)和交流中受到困擾、感到有壓力以及容易發(fā)生沖突者，BMI和腰圍顯著增加，更易發(fā)展為超重和腹型肥胖，且不受社會(huì)人口學(xué)特征、健康行為習(xí)慣（吸煙、飲食、體力活動(dòng)）以及常見(jiàn)精神疾患（抑郁障礙、焦慮障礙）等因素的影響。Hsieh等對(duì)8,157例男性進(jìn)行健康狀況評(píng)估發(fā)現(xiàn)，對(duì)年齡進(jìn)行調(diào)整后，與睡眠持續(xù)時(shí)間5～7小時(shí)組相比，睡眠持續(xù)時(shí)間＜5小時(shí)與肥胖（OR=1.42）、糖尿?。∣R=1.63）、精神壓力（OR=1.75）、低下睡眠質(zhì)量（OR=1.85）以及較晚用晚餐（OR=1.47）呈正相關(guān)，與規(guī)律運(yùn)動(dòng)（OR=0.61）呈負(fù)相關(guān)；而睡眠持續(xù)時(shí)間≥7小時(shí)與肥胖（OR=0.73）、脂肪肝（OR=0.82）、精神壓力（OR=0.73）、低下睡眠質(zhì)量（OR=0.69）、較晚用晚餐（OR=0.45）呈負(fù)相關(guān)，與規(guī)律運(yùn)動(dòng)（OR=1.27）呈正相關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，睡眠時(shí)間不足者可能同時(shí)存在過(guò)度勞累、倒班、夜間社交活動(dòng)、夜間看電視時(shí)間過(guò)長(zhǎng)以及精神或軀體疾病等情況。過(guò)度勞累、倒班和夜間活動(dòng)不僅會(huì)減少睡眠時(shí)間，也會(huì)減少鍛煉機(jī)會(huì)并與進(jìn)食夜宵的習(xí)慣養(yǎng)成有關(guān)。睡眠不足、過(guò)度勞累或倒班可使壓力增大，又可導(dǎo)致吃喝過(guò)度。另外，缺乏睡眠使激素分泌改變以及IR增加，這些都將增加肥胖癥和糖尿病等代謝紊亂相關(guān)疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。心理應(yīng)激還可在不影響體重的情況下誘發(fā)NAFLD。印度的一項(xiàng)調(diào)查顯示，75%的NAFLD患者BMI＜25kg/m2，54%的患者既沒(méi)有超重也沒(méi)有腹型肥胖。一項(xiàng)“應(yīng)激相關(guān)NAFLD”模式動(dòng)物研究顯示，持續(xù)12周的電足休克和束縛應(yīng)激狀態(tài)下的小鼠攝食減少，伴腹腔脂肪含量下降。然而其肝臟指數(shù)（肝臟質(zhì)量/體質(zhì)量×100）以及肝臟總膽固醇和甘油三酯含量顯著增加，伴血清轉(zhuǎn)氨酶和炎癥因子水平升高，肝臟組織學(xué)呈現(xiàn)肝脂肪變性、小葉內(nèi)炎癥以及肝細(xì)胞氣球樣變。提示應(yīng)激小鼠脂肪性肝炎的發(fā)生與飲食因素關(guān)系不大。Macedo研究發(fā)現(xiàn)，在慢性應(yīng)激模型（狹窄居住環(huán)境）下高熱量飲食喂養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)鼠體重相比正常飲食喂養(yǎng)小鼠有所減輕，但體重/體長(zhǎng)之比卻沒(méi)有明顯減低，提示可能存在腹型肥胖。Czech研究發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激模型小鼠（擁擠群居環(huán)境）在正常飲食喂養(yǎng)時(shí)，相比單獨(dú)居住環(huán)境飼養(yǎng)小鼠，肝臟出現(xiàn)顯著的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。雖然各項(xiàng)研究所用的應(yīng)激模型不同，但均提示應(yīng)激與肝臟脂肪變性及炎癥反應(yīng)有關(guān)。

　　二、抑郁、焦慮情緒與NAFLD

　　Strekalova用高膽固醇飲食喂養(yǎng)小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠肝細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)脂質(zhì)聚積，并表現(xiàn)出抑郁和焦慮樣行為。應(yīng)激情況下小鼠亦可出現(xiàn)抑郁或焦慮表現(xiàn)。Donkelaar給小鼠長(zhǎng)期口服皮質(zhì)酮模擬生理應(yīng)激狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)小鼠體重增加，胰島素敏感性下降，表現(xiàn)出抑郁樣行為，但沒(méi)有表現(xiàn)出焦慮樣行為。Lin研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激小鼠（在社會(huì)擁擠環(huán)境中居住9周）焦慮樣行為明顯增加，但沒(méi)有出現(xiàn)抑郁樣行為。應(yīng)激小鼠雖然體重未受影響，但脂肪細(xì)胞體積明顯增大，血清瘦素水平顯著上升。在擁擠環(huán)境中居住1周和3周時(shí)小鼠皮質(zhì)酮水平比對(duì)照組增加2倍，9周后皮質(zhì)酮水平與對(duì)照組相較無(wú)差異，后者可能緣于小鼠已習(xí)慣該慢性應(yīng)激源。此外，應(yīng)激小鼠下丘腦和白色脂肪組織的特定物質(zhì)基因表達(dá)亦有改變，例如促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素信使核糖核酸（CRHmRNA）的表達(dá)超過(guò)對(duì)照組的2倍。由此認(rèn)為，在應(yīng)激情況下，抑郁、焦慮是對(duì)應(yīng)激的情緒反應(yīng)，而IR、肝脂肪堆積和脂質(zhì)成分改變，以及血清代轉(zhuǎn)氨酶和炎癥因子水平的改變等是應(yīng)激狀態(tài)下的生理及病理變化。NAFLD患者可能存在抑郁、焦慮情緒。Mazzone研究發(fā)現(xiàn)，相比未患NAFLD的兒童和青少年，NAFLD兒童和青少年存在更嚴(yán)重的抑郁、焦慮情緒，心理狀況對(duì)生活質(zhì)量有更大的負(fù)面影響。Weinstein分析878例慢性肝病患者發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者重性抑郁障礙傾向的患病率（27.2%）顯著高于普通對(duì)照人群（2%～5%）以及慢性乙型肝炎（CHB，3.7%）患者。Youssef對(duì)567例肝活檢證實(shí)的NAFLD患者進(jìn)行抑郁、焦慮癥狀評(píng)估發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者亞臨床和臨床抑郁檢出率分別為53%和14%，亞臨床和臨床焦慮檢出率分別為45%和25%。調(diào)整地區(qū)差異、焦慮癥狀、性別、年齡等混雜因素后發(fā)現(xiàn)，抑郁癥狀的嚴(yán)重程度與肝細(xì)胞氣球樣變?cè)u(píng)分呈正相關(guān)。然而，Lee對(duì)10231例慢性肝病患者進(jìn)行心理狀況評(píng)估發(fā)現(xiàn)，在CHB、慢性丙型肝炎（CHC）、酒精性肝?。ˋLD）、NAFLD中，只有CHC與抑郁有明顯的相關(guān)性。抑郁與NAFLD之間的相關(guān)性在控制了包括MetS在內(nèi)的混雜因素后不復(fù)存在，提示抑郁與NAFLD并不直接相關(guān)，而可能與肥胖和糖尿病相關(guān)。為此，目前就抑郁、焦慮情緒與NAFLD究竟如何相互影響并產(chǎn)生作用尚無(wú)定論。

　　三、心理應(yīng)激誘發(fā)脂肪肝的可能機(jī)制

　　研究發(fā)現(xiàn)，不良人際關(guān)系、工作或失業(yè)的壓力、低自尊以及低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位常導(dǎo)致患者處于慢性心理應(yīng)激狀態(tài)，進(jìn)而與肥胖癥有關(guān)。慢性心理應(yīng)激可以改變攝食習(xí)慣及飲食嗜好，增加對(duì)于高熱量“安慰性食物（Comfortfoods）”的渴望，進(jìn)而使體質(zhì)量增加、脂肪儲(chǔ)積增多，以適應(yīng)機(jī)體對(duì)于高血糖水平的需要。此外，緊張刺激或焦慮情緒會(huì)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）以及下丘腦-垂體-腎上腺（Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸。在急性應(yīng)激情況下，機(jī)體通過(guò)糖原水解和葡萄糖異生為組織提供所需的大量能量，以確保能應(yīng)對(duì)危機(jī)。當(dāng)SNS和HPA軸長(zhǎng)期被激活時(shí)，大量?jī)翰璺影丰尫?，其促脂解作用可?dǎo)致肝內(nèi)脂肪堆積。緊張刺激或情緒尚可以激活下丘腦，下丘腦可分泌多種神經(jīng)激素，進(jìn)而促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素特別是糖皮質(zhì)激素（GC）的合成與分泌。GC不僅可以促進(jìn)肝細(xì)胞脂質(zhì)生成和聚積，還能增強(qiáng)促脂解激素的脂肪分解效應(yīng)。因此，GC含量過(guò)多可導(dǎo)致機(jī)體脂肪分解異常，產(chǎn)生大量游離脂肪酸，使血液葡萄糖濃度增高并誘發(fā)IR，IR的持續(xù)存在將導(dǎo)致肝臟糖脂代謝紊亂以及系統(tǒng)性低度炎癥反應(yīng)。

　　Wieck研究早年生活應(yīng)激史對(duì)成年后的生理影響發(fā)現(xiàn)，兒童期被虐待經(jīng)歷可導(dǎo)致GC分泌的改變，使腎上腺皮質(zhì)激素增高或降低，并導(dǎo)致外周血白細(xì)胞對(duì)GC敏感性的相應(yīng)改變。這些神經(jīng)內(nèi)分泌改變與機(jī)體免疫失衡并處于低度炎癥反應(yīng)狀態(tài)有關(guān)，后者表現(xiàn)為血漿促炎癥因子，例如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6以及CRP水平升高。外周血淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)量和比例也會(huì)發(fā)生改變，例如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞減少，活化T細(xì)胞增多。這些循環(huán)細(xì)胞因子超負(fù)荷將干擾腦神經(jīng)遞質(zhì)作用的關(guān)鍵通路，導(dǎo)致抑郁，并增加心血管、呼吸、胃腸道以及炎癥性和免疫性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且這種影響將持續(xù)到成年以后甚至可以遺傳給后代。糖代謝紊亂是NAFLD發(fā)病過(guò)程中的重要機(jī)制之一。流行病學(xué)調(diào)查顯示，42.6%～69.5%的T2DM患者存在NAFLD。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)高水平慢性心理應(yīng)激使血糖顯著上升，血糖平均上升水平達(dá)到基礎(chǔ)血糖水平的2.2倍。張艷等調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者焦慮癥狀的檢出率顯著高于對(duì)照組（無(wú)糖尿病、心臟病、哮喘等心身疾病和惡性腫瘤、腦器質(zhì)性疾?。≒＜0.01），并且糖尿病患者更多地使用不成熟的防御方式來(lái)降低焦慮程度，后者與其血糖控制不理想有關(guān)。Nirupama使成年雄鼠進(jìn)行強(qiáng)迫游泳應(yīng)激實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)應(yīng)激組成鼠的空腹血糖濃度明顯高于對(duì)照組，去除應(yīng)激因素后8周血糖才恢復(fù)至正常水平。應(yīng)激組肝臟碳水化合物合成代謝酶活性增加，表明糖異生及肝糖原分解增加，且機(jī)體處于非穩(wěn)態(tài)。

　　Caslin將20名男性志愿者（21.3±0.56歲）分為肥胖組（BMI≥30）和非肥胖組（BMI＜25），參加一項(xiàng)被證明可引起焦慮指數(shù)、心率和去甲腎上腺素水平上升的急性精神應(yīng)激任務(wù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)急性精神應(yīng)激引起所有被試者心率增快，血漿腎上腺素、去甲腎上腺素水平上升，兩組被試者血漿IL-1β的水平明顯上升。雖然IL-6、TNF-α和IL-1受體拮抗劑的水平在非肥胖組急性精神應(yīng)激后沒(méi)有改變，但在肥胖組這些因子的水平均較高。非肥胖組在應(yīng)激任務(wù)結(jié)束后120分鐘出現(xiàn)瘦素的明顯下降，而肥胖組在應(yīng)激任務(wù)結(jié)束后30分鐘即出現(xiàn)瘦素水平的顯著下降。表明肥胖的成年男性在急性應(yīng)激后過(guò)多的脂肪組織可能影響瘦素水平和炎癥信號(hào)機(jī)制。該研究指出脂肪過(guò)多對(duì)于應(yīng)激所致脂質(zhì)代謝改變和炎癥反應(yīng)的潛在易感性。NAFLD與系統(tǒng)性低度炎癥反應(yīng)獨(dú)立相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)高脂飲食NASH模型成鼠血液IL-1β、IL-6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）水平升高。抑郁障礙患者HPA軸過(guò)度激活，皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素水平升高，TNF-α、CRP和IL-6等促炎癥因子水平升高。體內(nèi)脂肪過(guò)多與抑郁相互作用，形成以炎癥為中心的惡性循環(huán)。抑郁時(shí)炎癥的一個(gè)主要來(lái)源是脂肪組織，脂肪細(xì)胞富含很多炎癥因子，包括脂肪因子、趨化因子以及炎性細(xì)胞因子。因此炎癥在抑郁的發(fā)病過(guò)程中扮演了重要角色。抑郁障礙患者血液炎癥標(biāo)記物水平升高，細(xì)胞因子和其他炎癥刺激物可誘發(fā)抑郁癥狀。

　　四、小結(jié)與展望

　　慢性心理應(yīng)激可導(dǎo)致機(jī)體HPA軸調(diào)控失衡、下丘腦激素分泌異常，造成糖脂代謝紊亂、免疫調(diào)控失衡，并引發(fā)全身低度炎癥反應(yīng)，引起肝細(xì)胞內(nèi)脂肪聚積，并可誘導(dǎo)肝臟持續(xù)的炎癥反應(yīng)，從而造成肝損傷。抑郁、焦慮等不良情緒不僅是對(duì)應(yīng)激的心理反應(yīng)，亦可進(jìn)一步介導(dǎo)肝臟炎癥反應(yīng)的加劇，從而誘發(fā)NAFLD。對(duì)NAFLD患者進(jìn)行心理干預(yù)并修正不良行為有助于患者建立并維持良好的生活方式，從而促進(jìn)脂肪肝和并存疾病的康復(fù)。心理行為處方、飲食處方、運(yùn)動(dòng)處方以及藥物處方并列成為NAFLD防治的重要措施，并已成為以生物心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式為主導(dǎo)的醫(yī)療體系所關(guān)注的新方向。