從遺傳信息上講，腫瘤就像是一鍋大雜燴——同一個(gè)腫瘤中，不同細(xì)胞可能帶有完全不同的基因突變。腫瘤學(xué)家們認(rèn)為，這類遺傳信息的異質(zhì)性推動(dòng)了腫瘤異?？焖俚倪M(jìn)化，導(dǎo)致了耐藥性的產(chǎn)生。本周，發(fā)表在《自然》雜志上的一篇文章深入研究了這一問題。來自加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員發(fā)現(xiàn)，大約40%的腫瘤細(xì)胞系中存在大量“非染色體DNA”，即染色體外的DNA（extra-chromosomalDNA，ecDNA）。這些DNA往往以環(huán)狀的形式出現(xiàn)，上方帶有多個(gè)致癌基因。這個(gè)顛覆性的發(fā)現(xiàn)，也許能夠解釋腫瘤細(xì)胞為何會(huì)發(fā)生快速突變，產(chǎn)生異質(zhì)性。

　　在學(xué)術(shù)界，ecDNA并沒有得到太多重視。“大家認(rèn)為它不是很重要，只是偶爾在一些腫瘤里出現(xiàn)的奇怪現(xiàn)象罷了，”本項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人PaulMischel教授說道：“但我們意識(shí)到，人們對(duì)于腫瘤ecDNA的認(rèn)識(shí)還有著漏洞。”2014年，Mischel教授的團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》雜志上刊文，發(fā)表了一個(gè)重要的成果——研究人員發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤會(huì)將帶有突變EGFR基因的ecDNA去除，從而讓靶向EGFR的藥物失效。這支持了ecDNA在腫瘤耐藥性產(chǎn)生過程中的關(guān)鍵作用。

　　然而技術(shù)限制了對(duì)ecDNA的研究。盡管下一代測(cè)序技術(shù)能很好地定量分析特定基因序列，它卻無法區(qū)分這段序列來自染色體，還是染色體外。為了解決這一難題，本篇論文的第一作者KristenTurner博士開發(fā)了一種圖像處理軟件。它能在有絲分裂的中期對(duì)DNA進(jìn)行分析。這一時(shí)期的好處在于染色體處于高度濃縮狀態(tài)，ecDNA也就更容易顯現(xiàn)出來。

　　Turner博士等人從117名患者的腫瘤細(xì)胞系中提取了2572個(gè)腫瘤細(xì)胞，用于分析。此外，他們還使用了8個(gè)非癌性的普通細(xì)胞樣本，以及10個(gè)能夠永生，但同樣非癌性的細(xì)胞株作為對(duì)照。研究發(fā)現(xiàn)，大約有40%的癌癥會(huì)讓細(xì)胞產(chǎn)生ecDNA。在異種移植的腦腫瘤模型中，出現(xiàn)ecDNA的概率更是高達(dá)90%。與之相反，在正常細(xì)胞中，幾乎檢測(cè)不到ecDNA的存在。

　　接下來，研究人員利用計(jì)算機(jī)，模擬出了細(xì)胞分裂過程中，ecDNA的分離模型。由于ecDNA沒有著絲粒，它們?cè)诩?xì)胞分裂的過程中不受紡錘體的控制，這讓它們以隨機(jī)的狀態(tài)分配到兩個(gè)子細(xì)胞中。于是，不同的細(xì)胞完全可能帶有不同拷貝數(shù)的ecDNA，這增加了腫瘤異質(zhì)性的產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)。

　　“我們發(fā)現(xiàn)，如果ecDNA上帶有致癌基因，和染色體上的致癌基因相比，它們能更快地累積到一個(gè)很高的水平，并且持續(xù)更久的時(shí)間。”Mischel教授說道。

　　“這是首個(gè)在多種腫瘤類型中分析ecDNA出現(xiàn)頻率的綜合研究。這些結(jié)果表明ecDNA的產(chǎn)生有多么普遍，也說明了ecDNA在讓腫瘤應(yīng)對(duì)選擇壓力時(shí)的重要性，”英國FrancisCrickInstitute的知名腫瘤科學(xué)家CharlesSwanton教授說道：“ecDNA比染色體上的DNA更不穩(wěn)定，可能對(duì)腫瘤的進(jìn)化產(chǎn)生重大影響。”

　　接下來，研究人員想要確定ecDNA如何在患者的腫瘤中起作用，也將把它們與不同的臨床表型進(jìn)行聯(lián)系。